<!-- WP QUADS Content Ad Plugin v. 2.0.92 -->
<div class="quads-location quads-ad3954 " id="quads-ad3954" style="float:none;text-align:center;padding:0px 0 0px 0;" data-lazydelay="3000">
<div class="quads-ad-label quads-ad-label-new">Advertisement</div><!-- responsive 1 -->
<script async src="https://securepubads.g.doubleclick.net/tag/js/gpt.js"></script>
<div id="ghidulmedicului.com_responsive_1">
 <script>
 window.googletag = window.googletag || { cmd: [] };
 googletag.cmd.push(function() {
 var slot = googletag.defineSlot('/23293390090/ghidulmedicului.com/ghidulmedicului.com_responsive_1', [[300, 250], [320, 50], [728, 90], [468, 60], [336, 280], 'fluid'], 'ghidulmedicului.com_responsive_1');
 var mapping1 = googletag.sizeMapping()
 .addSize([980, 0], [[728, 90], [468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([750, 0], [[728, 90], [468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([320, 0], [[336, 280], [320, 50], [300, 250], 'fluid'])
 .build();
 slot.defineSizeMapping(mapping1);
 slot.addService(googletag.pubads());
 googletag.enableServices();
 googletag.display('ghidulmedicului.com_responsive_1');
 });
 </script>
</div>
</div>
<p>Se propune un protocol de farmacoterapie pentru <a href="https://ghidulmedicului.com/ghidul-de-farmacoterapie-in-schizofrenie/">schizofrenie</a>, care sa respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplica pacienţilor peste 17 ani şi are scopul sa indrume şi nu sa limiteze judecata şi experienţa clinicianului.</p>
<p>Schizofrenia este o afecţiune psihiatrica majora, multisistemica, cu un suport neurobiologic conturat, caracterizandu-se prin afectarea intregii personalitaţi. Principalele simptome intalnite in schizofrenie pot fi grupate in simptome pozitive (delir, halucinaţii), simptome negative (aplatizarea afectiva, apatie, hipobulie), alterare cognitiva, simptome depresive, manifestari comportamentale de tipul agitaţiei psihomotorii sau inhibiţiei psihomotorii. Se considera ca maladia prezinta o mare heterogenitate simptomatologica, corelata cu modele neurobiologice diferenţiate, in consecinţa, abordarea terapeutica lipsita de adecvare farmacologica bazata pe un model neurobiologic explica parţial eşecurile terapeutice inregistrate, frecvenţa inalta a remisiunilor incomplete, a recidivelor şi evoluţiei cronice defectuale.</p>
<!-- WP QUADS Content Ad Plugin v. 2.0.92 -->
<div class="quads-location quads-ad3955 " id="quads-ad3955" style="float:none;text-align:center;padding:0px 0 0px 0;" data-lazydelay="3000">
<div class="quads-ad-label quads-ad-label-new">Advertisement</div><!-- responsive 2 -->
<script async src="https://securepubads.g.doubleclick.net/tag/js/gpt.js"></script>
<div id="ghidulmedicului.com_responsive_2">
 <script>
 window.googletag = window.googletag || { cmd: [] };
 googletag.cmd.push(function() {
 var slot = googletag.defineSlot('/23293390090/ghidulmedicului.com/ghidulmedicului.com_responsive_2', [[300, 250], [320, 50], [468, 60], [336, 280], 'fluid'], 'ghidulmedicului.com_responsive_2');
 var mapping2 = googletag.sizeMapping()
 .addSize([980, 0], [[468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([750, 0], [[468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([320, 0], [[336, 280], [320, 50], [300, 250], 'fluid'])
 .build();
 slot.defineSizeMapping(mapping2);
 slot.addService(googletag.pubads());
 googletag.enableServices();
 googletag.display('ghidulmedicului.com_responsive_2');
 });
 </script>
</div>

</div>

<p>Se asociaza comorbiditaţi psihiatrice (depresie, adicţie, comportament autolitic, deteriorare cognitiva importanta) şi non-psihiatrice importante (diskinezie tardiva, fenomene extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncţii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arteriala, sindromul metabolic) ce determina un grad de invaliditate şi dependenţa marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de ingrijire semnificativ crescute. Riscul evoluţiei de proasta calitate este direct proporţional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evoluţia cronica se coreleaza cu episoadele multiple şi cu scaderea aderenţei şi complianţei la tratament. Evoluţia schizofreniei este dependenta de menţinerea integritaţii şi funcţionalitaţii structurilor cerebrale şi pastrarea neuroprotecţiei. Modificarile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaza disconectivitatea şi rezistenţa terapeutica. Antipsihoticele din prima generaţie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecţia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaţie (Liebermann, 2004).</p>
<!-- WP QUADS Content Ad Plugin v. 2.0.92 -->
<div class="quads-location quads-ad3956 " id="quads-ad3956" style="float:none;text-align:center;padding:0px 0 0px 0;" data-lazydelay="3000">
<div class="quads-ad-label quads-ad-label-new">Advertisement</div><!-- responsive 3 -->
<script async src="https://securepubads.g.doubleclick.net/tag/js/gpt.js"></script>
<div id="ghidulmedicului.com_responsive_3">
 <script>
 window.googletag = window.googletag || { cmd: [] };
 googletag.cmd.push(function() {
 var slot = googletag.defineSlot('/23293390090/ghidulmedicului.com/ghidulmedicului.com_responsive_3', [[300, 250], [320, 50], [468, 60], [336, 280], 'fluid'], 'ghidulmedicului.com_responsive_3');
 var mapping3 = googletag.sizeMapping()
 .addSize([980, 0], [[468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([750, 0], [[468, 60], [336, 280], [300, 250], 'fluid'])
 .addSize([320, 0], [[336, 280], [320, 50], [300, 250], 'fluid'])
 .build();
 slot.defineSizeMapping(mapping3);
 slot.addService(googletag.pubads());
 googletag.enableServices();
 googletag.display('ghidulmedicului.com_responsive_3');
 });
 </script>
</div>

</div>

<p>In ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei şi au fost propuşi algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen mediu si lung. In toate ghidurile elaborate incepand cu anii &#8217;90 exista un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaţie, printre opţiunile pentru tratamentul de prima linie. Documentul de faţa se concentreaza asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezinta numeroase oportunitaţi de evitare a stigmatizarii şi de menţinere a pacienţilor in comunitaţile lor.</p>
<p>Tratamentului in faza acuta conform &#8221; Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia&#8221; are drept scop prevenirea agravarii starii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcţionare, dezvoltarea unei alianţe cu pacientul şi a unei colaborari stranse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt şi lung, asigurarea asistenţei adecvate de menţinere şi urmarire a pacientului in comunitate şi adaptarea scopurilor tratamentului in contextul comunitaţii in care are loc tratamentul.</p>
<h3>DATE EPIDEMIOLOGICE</h3>
<p>Incidenţa schizofreniei este foarte diferita in diverse studii, avand ca limite extreme 50 şi 250 o/oooo. Prevalenţa afecţiunii se situeaza in jurul cifrei de 1 %.<br />
Pe sexe, distribuţia schizofreniei este cvasiegala. Date epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie evidenţiaza faptul ca tulburarile cognitive şi unele disabilitaţi şi simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evidenţiindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiva. Debutul se situeaza in majoritatea cazurilor inaintea varstei de 30 de ani.<br />
Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiva şi negativa), Eaton – 1996, grupeaza factorii de vulnerabilitate neurobiologica in doua surse:<br />
• sursa A – corelata probabil cu factori genetici, non-lezionala cerebrala, are o distribuţie uniforma, cu un risc de boala apreciat la 2,5 % din populaţia ce traieşte sub „spectrul schizofreniei” – schizofrenia fara modificari structurale cerebrale cu conectivitate conservata.<br />
• sursa B – afecteaza 0,2 % din populaţia generala. Andreasen – 1994, aprecia prevalenţa sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceasta sursa este considerata ca fiind corelata cu factori de agresiune cerebrala (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primara neurobiologica şi biochimica) – schizofrenia cu modificari structurale cerebrale şi disconectivitate primara.</p>
<h3>Schizofrenia cu modificari structurale cerebrale şi disconectivitate primara este sugerata de o serie de constatari:</h3>
<p>• Anamneza pozitiva pentru traumatisme obstetricale şi manifestari de tip hipoxic intra-, peri- şi postnatal;</p>
<p>• Prezenţa manifestarilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificari EEG de tip iritativ);</p>
<p>• Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale şi cerebeloase) existente anterior instituirii medicaţiei antipsihotice.</p>
<p>Utilizarea antipsihoticelor din prima generaţie la pacienţii cu schizofrenie cu modificari structurale cerebrale şi disconectivitate primara amplifica semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiva, parkinsonism, evoluţie pseudo-demenţiala)</p>
<h3>ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ŞI PSIHOFARMACOLOGICE</h3>
<p>1. Factori de neurodezvoltare.</p>
<p>Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinţele fetale, sezonalitatea şi infecţiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici, infecţioşi sau hipoxici. Tendinţa actuala este de a accepta ipoteza conform careia in sursa B de vulnerabilitate se intrepatrund anomalii de neurodezvoltare şi elemente neurodegenerative.</p>
<p>2. Factori neurobiologici.</p>
<p>Disfuncţiile şi deteriorarea cognitiva ar putea avea doua modalitaţi de exprimare neurobiochimica:</p>
<p>• Hipofrontalietate primara, datorata hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelata semnificativ cu disfuncţiile cognitive, avand la baza o disfuncţie primara a autoreceptorilor de tip D1.</p>
<p>• Hipofrontalietate secundara, consecinţa a perturbarii balanţei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanşarea hiperactivitaţii neurotoxice a sistemului glutamat.</p>
<p>Studii de neuroimagistica MRI şi CT au evidenţiat disconectivitatea verticala intre circuitele corticale şi subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici şi cerebelul. Aceasta perturbare a conectarii circuitelor cortico-subcorticale a fost definita drept dismetrie cognitiva, tulburare primara in schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizata prin dificultaţi de selectare, procesare, coordonare şi raspuns ale informaţiei. Rolul talamusului in stabilirea conexiunilor intre etajul cortical şi cel subcortical ocupa un loc central in cercetarile actuale.</p>
<p>Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat şi cu disfuncţia de coordonare intre emisferele cerebrale, mai ales pentru funcţiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ar datora in schizofrenie unei alterari selective a zonelor temporo-parietale din cele doua emisfere. Cutting – 1994, sugereaza ca disfuncţionalitatea emisferului stang in schizofrenie ar fi o consecinţa a incapacitaţii emisferului drept de a funcţiona la intreaga capacitate, cu diminuare evidenta şi alterare funcţionala şi structurala a balanţei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evidenţiate in schizofrenie:</p>
<p>• Atrofii şi aplazii de tip focal la nivelul emisferului stang;</p>
<p>• Ventriculomegalie predominent stanga;</p>
<p>• Reducerea densitaţii emisferului stang;</p>
<p>• Alterarea structurala şi funcţionala a lobului temporal stang;</p>
<p>• Reducerea volumului substanţei cenuşii şi albe, localizate in lobul temporal stang, mai ales la nivelul girusului temporal superior şi medial;</p>
<p>• Atrofii şi reducerea volumului regiunilor hipocampice şi parahipocampice, predominent stangi.</p>
<p>Nota: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterari semnificative de tip deficitar ale funcţiei cognitive şi cu simptome negative. De un interes particular se bucura observaţiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare şi funcţionare la nivelul corpului calos, disconectivitaţi de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie mediana), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.</p>
<p>• Mecanismele apoptotice primare, datorate alterarilor neurobiologice determinate de tulburari de neurodezvoltare, consecinţe imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal şi entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem şi neuroimagistice, responsabile de rezistenţa terapeutica primara in corelaţie directa cu sursa B de vulnerabilitate;</p>
<p>Mecanismele apoptotice secundare, consecinţa a blocadei pe termen lung a receptorilor D2 prin substanţe antipsihotice, ceea ce genereaza eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea streşi parahipocampal precum şi nucleii talamici, generand amplificarea deficitelor cognitive primare şi a rezistenţei terapeutice. sului oxidativ ca şi consecinţa directa a activitaţii glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoza are drept ţinta nivelul hipocampal 3.</p>
<h3>Factorii neurobiochimici</h3>
<p>Anomaliile de neurochimie cerebrala constituie o veriga importanta a vulnerabilitaţii biologico-genetice in schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariţia principalelor clase de medicamente cu acţiune antipsihotica. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinica au validat strategiile terapeutice in relaţie directa cu criteriul adecvanţei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice in schizofrenie sunt:</p>
<p>a. Ipoteza dopaminergica. Plecand de la observaţiile lui van Rossum asupra efectului halucinogen produs de agenţii dopaminomimetici, Randrup şi Munkvad – 1967, susţin ipoteza implicarii dopaminei in schizofrenie, validata ulterior prin urmatoarele argumente:</p>
<p>• substanţele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;</p>
<p>• neurolepticele inhiba activitatea dopaminergica, producand ameliorarea simptomatologiei;</p>
<p>• hiperactivitatea dopaminergica se manifesta diferenţiat – presinaptic (creşte sinteza şi eliberarea dopaminei) şi postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativa şi calitativa a receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).</p>
<p>b. Ipoteza serotoninergica. Rodnight – 1993, bazat pe proprietaţile psihotomimetice ale unor substanţe psihoactive de tip LSD 25, ce manifesta o activitate crescuta pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT2, lanseaza ipoteza implicarii serotoninei in etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o distribuţie crescuta in regiunile cerebrale implicate in medierea funcţiilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitand un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic in etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu acţiune puternic antagonista a receptorilor 5-HT2 – clozapina, olanzapina şi risperidona.</p>
<p>c. Ipoteza noradrenergica. La baza acestei ipoteze se situeaza relaţiile de heteroreglare existente intre sistemele dopaminic şi noradrenergic. In schizofrenie se susţine o creştere a activitaţii receptorilor alpha2-NA, hiperactivitatea acestora corelandu-se cu sindromul de excitaţie psihomotorie; de asemenea, se raporteaza, in studii post-mortem, o creştere importanta a numarului acestor receptori.</p>
<p>d. Ipoteza GABA-ergica. Implicarea sistemului GABA a fost susţinuta de Roberts – 1972, bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat in ţesutul cerebral şi LCR la pacienţii cu schizofrenie o reducere evidenta a activitaţii neuronilor GABA. Esenţa ipotezei GABA-ergice a schizofreniei consta in reducerea efectului inhibitor al neuronilor GABA-ergici, determinand o creştere a activitaţii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice şi in cortexul temporal.</p>
<p>Perspective psihofarmacologice actuale</p>
<p>Factorii neurobiologici si neurobiochimici aduc in discutie prezenta in clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin tinte terapeutice si a caror responsivitate la substante antipsihotice conventionale sau atipice este diferita.</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2775" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/tab1.jpg" alt="" width="772" height="794" /></p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2776" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/tab2.jpg" alt="" width="767" height="701" /></p>
<p>Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienţii trataţi cu antipsihotice din a doua generaţie*</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2777" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB3.jpg" alt="" width="758" height="314" /><img class="alignnone size-full wp-image-2778" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB4.jpg" alt="" width="732" height="65" /></p>
<p>(Dupa Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes – American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)</p>
<p>Evidenţele psihofarmacologice privind eficacitatea şi tolerabilitatea sunt net in favoarea antipsihoticelor din a doua generaţie, scazand semnificativ costurile ingrijirilor pe termen mediu şi lung, reducand perioada şi numarul recaderilor, crescand semnificativ calitatea vieţii pacienţilor. In plus, antipsihoticele din a doua generaţie au modificat pozitiv capacitatea de raspuns terapeutic, influenţand simptome pozitive, negative, depresive, ameliorand cogniţia şi menţinand neuroprotecţia. Cresc semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, favorizand alianţa terapeutica şi imbunataţind semnificativ evoluţia şi prognosticul bolii in condiţiile tratamentului precoce cu aceste substanţe inca de la primul episod psihotic.</p>
<p>O atenţie deosebita trebuie acordata factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie şi suicid in schizofrenie (18% suicid finalizat – Baldwin, 2001):</p>
<p>• Factori primari – genereaza dezechilibre ale balanţei DA/5-HT şi sunt obiectivaţi prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv şi adictiv;</p>
<p>• Factori secundari – consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali.</p>
<p>Factorii clinici de risc major pentru suicid in schizofrenie sunt reprezentaţi de persistenţa simptomelor negative şi a depresiei, prezenţa fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiva şi alterarea funcţionalitaţii sociale. Tratamentul indelungat cu neuroleptice cu episoade multiple şi remisiuni incomplete anticipeaza comportamentul autolitic.<br />
Corelaţiile neurobiologice intre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele ţinta,substratul neurobiologic şi neurobiochimic sugereaza complexitatea modelului etiopatogenic al schizofreniei şi limitele efeicienţei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).</p>
<p>Tabel V</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2779" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB5.jpg" alt="" width="728" height="468" /></p>
<h3>ETAPELE EVOLUŢIEI SCHIZOFRENIEI</h3>
<p>In momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmatoarele etape de evoluţie:</p>
<p>• Etapa premorbida, caracterizata prin modificari de personalitate (trasaturi de tip schizotipal), disfuncţionalitaţi cognitive (deficit de atenţie, alterari ale memoriei de lucru), inabilitate relaţionala sociala. In aceasta etapa se evidenţiaza la peste 50% din pacienţi semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii, dificultaţi de orientare stanga-dreapta).</p>
<p>• Etapa prodromala, caracterizata prin scaderea semnificativa a capacitaţilor cognitive şi pierderea tangenţiala a contactului cu realitatea (retragerea sociala şi inabilitatea de prospectare a viitorului).</p>
<p>• Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiva la care se asociaza setul de simptome ce permite incadrarea diagnostica in conformitate cu clasificarea internaţionala.</p>
<p>• Remisiunea, definita prin urmatoarele criterii:<br />
o scor PANSS <;3 la urmatorii itemi pe o perioada de cel puţin 6 luni:</p>
<p>&#x25aa; P1 ideaţie deliranta;</p>
<p>&#x25aa; P2 dezorganizare conceptuala;</p>
<p>&#x25aa; P3 comportament halucinator;</p>
<p> ;</p>
<p>&#x25aa; G9 conţinut neobişnuit şi aberant al gandurilor;</p>
<p>&#x25aa; G5 manierism in procesele ideative şi postural;</p>
<p>&#x25aa; N1 afect aplatizat;</p>
<p>&#x25aa; N4 retragere sociala;</p>
<p>&#x25aa; N6 lipsa de spontaneitate şi cursivitate a conversaţiei.</p>
<p>• Reacutizarea reprezentata de reapariţia simptomelor pozitive cu depaşirea scorurilor PANSS la itemii sugeraţi de remisiune in mai puţin de 6 luni;</p>
<p>• Recaderea, reprezentata de un nou episod psihotic instalat dupa cel puţin 6 luni de la remisiune.</p>
<p>Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recadere se grupeaza in:</p>
<p>• Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social şi discriminarea sociala şi nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necasatorite prezinta o frecvenţa de 4 ori mai mare decat cele casatorite);</p>
<p>• Factori predispozanţi genetici (prezenţa tulburarilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungita la naştere şi episoade convulsive febrile sau toxicoze in primele 12 luni de viaţa, consum de substanţe psihodisleptice in timpul sarcinii sau cu anemie severa, discrazie sanguina;</p>
<p>• Factori precipitanţi: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emoţionala – mama schizofrenigena, sau familie cu expresie emoţionala foarte ridicata, consumul de substanţe psihodisleptice.</p>
<p>Psihiatria biologica, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienţii cu trasaturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scaderea volumului hipocampic, creşterea volumului şi a activitaţii la nivelul striatumului şi putamenului, scaderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal şi asimetrie structurala şi metabolica la nivel talamic.</p>
<p>Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noţiunii de factor de risc cu semnificanţa inalta, justificand in condiţii standardizate intervenţia terapeutica precoce cu substanţe antipsihotice.</p>
<h3>DIAGNOSTIC ŞI FORME CLINICE</h3>
<p>In clasificarea internaţionala a tulburarilor mentale şi de comportament – ICD 10, schizofrenia ocupa un capitol separat, alaturi de tulburarile schizotipale şi cele delirante (F20-F29). Se subliniaza in primul rand faptul ca tulburarile gandirii, percepţiei şi ale afectelor sunt „fundamentale şi caracteristice”, astfel incat ele duc la pierderea sentimentului de identitate şi autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaza progresiv.</p>
<p>Persoanele care sufera de boala incep sa aiba o capacitate limitata de a interacţiona cu alţi oameni şi adesea se retrag din lumea exterioara. Aspectul clinic al schizofreniei variaza mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitare:</p>
<p>• Tulburarea de gandire: dedusa de obicei din anormalitaţile limbajului scris şi vorbit, cum ar fi slabirea asociaţiilor, digresiunile continue in vorbire, saracia conţinutului vorbirii şi utilizarea unor expresii idiosincratice.</p>
<p>• Delirurile: credinţe false bazate pe inferenţe incorecte despre realitate, in contradicţie cu fondul social şi cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referinţa, control sau persecuţie.</p>
<p>• Halucinaţiile: percepţii senzoriale in absenţa unor stimuli exteriori. Halucinaţiile auditive (in special vocile) şi senzaţiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.</p>
<p>• Afectul anormal: reducere a intensitaţii sau variabilitaţii emoţionale raspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicarii.</p>
<p>• Perturbarile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp indelungat a unor poziţii bizare; scheme de mişcari repetate, lipsite de scop; activitate intensa şi dezorganizata sau reducerea mişcarilor spontane, cu o aparenta ignorare a mediului.</p>
<p>Distincţia dintre cele doua categorii largi ale simptomelor pozitive şi negative a caştigat o larga acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par sa reflecte un exces sau o distorsionare a funcţiilor normale, simptomele negative sunt acelea care par sa reflecte diminuarea sau pierderea funcţiilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaza pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) şi cognitive.</p>
<p>Deşi nu exista simptome patognomonice, se menţioneaza anumite grupuri de importanţa speciala pentru diagnostic, cum ar fi:</p>
<p>• ecoul, raspandirea, inserţia sau furtul gandirii;</p>
<p>• idei delirante de control şi influenţa;</p>
<p>• halucinaţii auditive comentative sau venind dintr-o anumita parte a corpului;</p>
<p>• idei delirante bizare;</p>
<p>• comportament catatonic;</p>
<p>• simptome negative (apatie, saracirea limbajului, aplatizarea afectiva, retragerea sociala, avoliţie, lipsa de interes).</p>
<p>Criteriul de timp impus de clasificarea internaţionala, mult mai puţin restrictiv decat cel al manualului Asociaţiei Americane de Psihiatrie – DSM IV TR, este de 1 luna de prezenţa continua a cel puţin unuia (ideal doua) din simptomele enumerate mai sus.</p>
<p>Tabel VI Corelaţii intre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 şi clasificarile psihofarmacologice</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2780" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB6.jpg" alt="" width="685" height="579" /></p>
<p>Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse in ICD 10 şi a principiilor psihiatriei biologice, am identificat 4 clustere de pacienţi, relevante in abordarea terapeutica diferenţiata, cu aplicarea a doua principii de buna practica medicala:</p>
<p>I. Principiul neuroprotecţiei şi conservarii cognitive care trebuie sa fie primordial in urmatoarele circumstanţe:<br />
1. Perioada de debut – include manifestarile prodromale, primul episod de boala şi 1-2 ani de la debutul clinic;<br />
2. Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;</p>
<p>II. Principiul limitarii consecinţelor evoluţiei de tip defectual adresat in special:<br />
3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiva, fara deficit cognitiv semnificativ şi simptome afective sau elemente lezionale;<br />
4. Formei cronice, reziduale.</p>
<h3>EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC</h3>
<p>Evoluţia in timp a schizofreniei variaza considerabil de la o persoana la alta. Cei mai mulţi pacienţi au perioade de exacerbare şi de remisiune a simptomelor, in timp ce alţii pastreaza un nivel stabil al simptomelor şi al dizabilitaţii, nivel care poate sa se intinda de la moderat la sever. Majoritatea pacienţilor au cel puţin unul, adesea mai multe episoade, dupa primul lor episod psihotic.<br />
Evoluţia schizofreniei mai este influenţata şi de orientarea şi motivarea personala precum şi de sprijinul primit, sub forma asistenţei pentru refacerea capacitaţilor şi pentru recuperare. O mica parte (in jur de 10%) din pacienţi raman sever bolnavi pe perioade indelungate de timp. (Bleuer, 1978) Mulţi pacienţi nu revin la starea lor anterioara de funcţionare mintala. Cu toate acestea, intre o jumatate şi doua treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaza semnificativ sau recupereaza, unii dintre ei aproape complet.<br />
Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordari terapeutice, de obicei inseparabil legate intre ele, care trebuie sa fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978). Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP &#8211; &#8220;duration of untreated psychosis&#8221; / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).<br />
Pe scurt, schizofrenia nu urmeaza o singura cale. Ca şi in cazul altor boli, mintale şi somatice, evoluţia bolii şi recuperarea sunt determinate de o constelaţie de factori biologici, psihologiei şi socio-culturali. Dat fiind ca aceşti factori pot fi influenţaţi şi ca in prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exista şanse considerabile ca pacienţii sa duca o viaţa independenta, sa işi poarte singuri de grija şi sa işi reia activitatea in familie şi la locul de munca.</p>
<h3>STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE IN SCHIZOFRENIE</h3>
<p>Obiective terapeutice generale:</p>
<p>• Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive şi afective;</p>
<p>• Obţinerea remisiunii;</p>
<p>• Prevenirea recaderilor;</p>
<p>• Siguranţa şi tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice;</p>
<p>• Asigurarea neuroprotecţiei cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea modificarilor structurale cerebrale.</p>
<p>A. Tratamentul primului episod psihotic</p>
<p>Se recomanda utilizarea antipsihoticelor din a doua generaţie datorita eficienţei pe simptome pozitive, negative şi cognitive, in condiţii de toleranţa şi siguranţa semnificativ superioare antipsihoticelor convenţionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.<br />
Existenţa formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiţiilor de urgenţa (agitaţie psihomotorie majora, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapina, aripiprazol, ziprasidona.</p>
<p>Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol şi zuclopentixol este limitata, datorita apariţiei efectelor extrapiramidale severe şi a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.</p>
<h3>B. Farmacoterapia in episodul acut de schizofrenie</h3>
<p>Decizia de a institui orice tratament trebuie sa fie precedata de o evaluare amanunţita a pacientului. Examinarea trebuie sa includa evaluarea riscului de comportament hetero- sau autoagresiv şi consecinţele previzibile ale intarzierii tratamentului. Dat fiind ca nu exista teste definitive pentru tulburarile psihotice acute, diagnosticul trebuie sa se bazeze pe evaluarea comprehensiva a istoricului, simptomelor şi semnelor clinice.</p>
<p>Timpul dintre debutul simptomelor psihotice şi primul tratament (durata psihozei netratate) este invers proporţional cu rapiditatea instalarii raspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia şi cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca in unele cazuri sa se inceapa tratamentul farmacologic chiar daca nu a fost facuta o categorializare diagnostica specifica. Aceasta decizie ajuta de obicei, de asemenea, sa se faca faţa şi simptomelor asociate care se intalnesc in psihoza acuta, cum ar fi anxietatea.</p>
<p>Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violenţa, de a evita consecinţele sociale devastatoare ale schizofreniei in termenii rejecţiei de catre comunitate şi reintegrarea dificila ulterioara in comunitate.</p>
<p>Recent, a aparut o controversa majora insoţita de dileme etice in legatura cu propunerile de a introduce tratamentul atunci cand sunt prezente semne ale starilor prodromale ale tulburarilor psihotice (10), cu alte cuvinte &#8211; inainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul ştiinţific in favoarea acestei proceduri ramane echivoc; in consecinţa, in opinia noastra, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniţiat decat in prezenţa simptomelor psihotice.</p>
<p>Alegerea cadrului de tratament (plasarea in secţii de spital, intr-un spital de zi, un centru de criza, o locuinţa comunitara sau managementul in facilitaţi ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaţiei şi suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specifica, de disponibilitatea diferitelor opţiuni terapeutice in diferite medii, de cooperarea şi preferinţele pacientului şi de caracteristicile sistemului de asistenţa a sanataţii. In timp ce suportul comunitar poate sa ajute pacientul sa stea in afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesita spitalizarea. De regula, cadrul de tratament trebuie sa fie sigur pentru pacient şi pentru cei din jur şi cel mai puţin restrictiv cu putinţa.</p>
<p>In managementul pacienţilor agitaţi sau violenţi, securitatea pacientului şi a personalului trebuie sa fie asigurata in primul rand. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare. In astfel de situaţii pacientul trebuie plasat intr-un cadru sigur, folosind restrangeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cand este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaţia antipsihotica trebuie folosita cu prudenţa la pacienţii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cate ori este posibil, administrarea per os trebuie preferata.</p>
<p>In faza acuta, intervenţia psihoterapeutica trebuie sa ţinteasca reducerea situaţiilor, mediului, sau evenimentelor de viaţa suprastimulante şi stresante. Psihiatrul şi ceilalţi membri ai echipei trebuie sa furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul şi precizarea expectaţiilor trebuie sa fie simple, clare şi coerente.</p>
<p>Participarea familiei trebuie sa includa psihoeducaţie, ameliorarea strategiilor de a tace faţa şi de a rezolva probleme, imbunataţirea comunicarii, reducerea stresului şi suportul familial.</p>
<p>Programele de intervenţie precoce sunt concepute pentru a educa pacienţii şi familiile in legatura cu simptomele prodromale şi a-i incuraja sa solicite intervenţia precoce, in special in cazul recaderii iminente. Pacienţilor şi membrilor de familie trebuie sa li furnizeze informaţii cu privire la natura şi managementul bolii şi trebuie sa fie incurajaţi sa colaboreze la planificarea şi implementarea tratamentului.</p>
<p>Principalele scopuri ale intervenţiilor psihosociale in managementul tulburarilor psihotice sunt creşterea, menţinerea sau introducerea funcţionarii mai bune in sfera interpersonala şi in cea sociala şi promovarea vieţii independente. Abordarile psihosociale de baza, care au facut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea sociala, reabilitarea vocaţionala, intervenţia familiala, antrenarea abilitaţilor şi managementul propriei boli, reabilitarea cognitiva, precum şi tratamentul integrat al dublelor diagnostice.</p>
<h3>Alegerea antipsihoticului</h3>
<p>Odata ce a fost stabilita nevoia de tratament medicamentos al unei tulburari psihotice acute, selecţionarea medicaţiei potrivite este o sarcina de importanţa esenţiala. In prezent este disponibila o gama larga de antipsihotice. Pe langa agenţii convenţionali, antidopaminergici, au aparut in ultimii caţiva ani numeroase antipsihotice noi, de generaţia a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstante:</p>
<p>• pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;</p>
<p>• raspuns inadecvat / absent faţa de antipsihoticele tipice;</p>
<p>• raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.</p>
<p>Medicul trebuie sa aleaga medicamentul optim care sa determine remisiunea rapida fara stigmatizarea pacientului, sa fie uşor de administrat şi bine tolerat. La alegerea caii de administrare trebuie luate in considerare dorinţa şi abilitatea de a coopera ale pacientului, precum şi nevoia de tranchilizare rapida. Siguranţa in administrare şi posibilele efecte secundare trebuie luate in consideraţie, pentru ca afecteaza calitatea vieţii pacienţilor, cooperarea şi atitudinea acestora faţa de terapie. In prezenţa complianţei parţiale pot fi luate in considerare tabletele cu dizolvare rapida sau formularile lichide.</p>
<p>Experienţa subiectiva şi raspunsul la tratamentele anterioare, evidenţiate printr-o analiza atenta a istoricului medical al pacientului, pot sa contribuie semnificativ la procesul de selecţie şi pot sa rezulte intr-o acceptare mai buna a medicaţiei.</p>
<p>Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asistenţa a sanataţii şi de asigurari, pentru ca ele determina disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenţei de sanatate. In opţiunea terapeutica, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomanda urmatorii paşi:</p>
<p>Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):</p>
<p>• Tip I – cu simptome predominent pozitive;</p>
<p>• Tip II – cu simptome predominent negative;</p>
<p>• Tip III – cu simptome mixte.</p>
<p>Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizandu-se daca provine din spectrul schizofreniei fara modificari structurale cerebrale cu conectivitate conservata sau al schizofreniei cu modificari structurale cerebrale cu disconectivitate primara.</p>
<p>Pasul III: Opţiunea terapeutica coreland paşii I şi II.</p>
<p>In schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate inalta: amisulprid, risperidona, ziprasidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, paliperidona. Cand situaţia clinica impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei şi aripiprazolului.</p>
<p>Nota: La pacienţii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor convenţionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportuna numai la cei cu toleranţa buna şi absenţa cvasicompleta a elementelor deficitare cognitive, fara antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din randul schizofreniei fara modificari structurale cerebrale şi conectivitate conservata. Chiar in aceste condiţii, apariţia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferinţa olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidona.</p>
<p>In schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaţie majora, fiind recunoscuta lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenţionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.</p>
<p>In schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.</p>
<p>Nota: Apariţia efectelor adverse, chiar in condiţiile medicaţiei atipice impune schimbarea terapeutica, sugerandu-se urmatoarele variante:</p>
<p>• EPS – trecere la quetiapina, olanzapina, aripiprazol;</p>
<p>• Prolactinemie – trecere la quetiapina (aripiprazol +);</p>
<p>• Sindrom metabolic – trecere la ziprasidona, aripiprazol, amisulprid, risperidona, paliperidona;</p>
<p>• Prelungirea intervalului QT – trecere la aripiprazol, amisulprid;<br />
• Sedarea excesiva – trecerea la ziprasidona, aripiprazol, risperidona, paliperidona;</p>
<p>• Comportament disruptiv, agresiv – trecere la quetiapina;</p>
<p>• Comportament autolitic recurent – trecere la clozapina.</p>
<p>• Efecte adverse la tratamentul cu risperidona, trecerea la paliperidona (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.</p>
<h3>C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / INTREŢINERE</h3>
<p>Tratamentul antipsihotic continua natural dincolo de faza acuta, in fazele de stabilizare şi de menţinere (intreţinere). Se recomanda utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai buna in episodul acut, in condiţii de toleranţa şi lipsa de efecte adverse, cu menţinerea eficacitaţii pe toata gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive şi cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura ca nivelul de funcţionare şi calitatea vieţii pacientului se menţin şi se amelioreaza, in timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.</p>
<p>In cazul apariţiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luata in considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dupa primul episod de boala, de obicei se recomanda o perioada de 12-24 de luni de tratament de menţinere. La pacienţii cu episoade multiple, perioada de intreţinere este mai lunga; in astfel de cazuri se recomanda sa se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dupa dispariţia simptomelor psihotice.</p>
<p>Aderenţa şi complianţa la tratament poate fi semnificativ imbunataţita prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu acţiune prelungita injectabile (risperidona, olanzapina) sau cu administrare orala (quetiapina). Antipsihoticele atipice injectabile cu acţiune prelungita conserva eficacitatea produsului oral cu scaderea semnificativa a riscului apariţiei efectelor adverse.<br />
Nota: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol, flufenazina) este limitata cazurilor cu evoluţie prelungita, episoade multiple, comportament disruptiv in care ţintele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerata depaşita etapa etiopatogenica.</p>
<h3>D. RASPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT &#8211; REZISTENŢA LA TRATAMENT</h3>
<p>Una din problemele managementului tulburarilor psihotice este numarul mare de pacienţi a caror boala nu raspunde complet la tratamentul antipsihotic („rezistenţa la tratament“). Recomandarile cu privire la durata administrarii unui anumit tratament se intind de la 2-4 saptamani la cateva luni. Unii autori sugereaza ca absenţa oricarei descreşteri a severitaţii simptomelor in primele doua saptamani de tratament indica faptul ca pacientul nu se va ameliora. Un raspuns intarziat se poate astepta in recaderile bolii la pacienţii cu evoluţie cronica a schizofreniei sau atunci cand exista un istoric de raspuns nesatisfacator la tratament in trecut. Antipsihoticele de generaţia a doua trebuie luate in considerare in cazurile de rezistenţa terapeutica la alte medicamente, dar si pentru pacienţii care nu tolereaza efectele secundare ale unui anumit medicament.</p>
<p>Principalele antipsihotice atipice recomandate in schizofrenia rezistenta sunt clozapina şi sertindolul.</p>
<p>Neurolepticele in formele rezistente cresc riscul de apariţie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive şi morţii subite.</p>
<p>Terapiile eroice susţinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite in situaţii excepţionale, fiind insituite in condiţii de spital (Taylor, 1999) insoţite de masuri de monitorizare speciala:</p>
<p>• asociere antipsihotice de generaţia a doua cu SSRI sau nefazodona (riscuri crescute de sindrom serotoninergic);</p>
<p>• asociere clozapina + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);</p>
<p>• asocieri intre doua sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenţare şi sumare a efectelor adverse);</p>
<p>• asocieri intre antipsihotice convenţionale şi atipice ce nu şi-au dovedit eficacitatea, crescand exponenţial riscul de diskinezie tardiva şi moarte subita.</p>
<h3>E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICA</h3>
<p>Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important indicator de scadere a neuroprotecţiei. Avand in vedere şi riscul aamplificarii deteriorarii cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariţia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie sa determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapina, aripiprazol, quetiapina) (Stanniland şi Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariţia akatisiei poate fi tratata pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadina, dar indicaţia majora este cea de schimbare.</p>
<p>In caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de creştere a prolactinemiei – quetiapina, olanzapina (Turone, 2002), sau tratament cu agonişti dopaminergici.<br />
La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi gradat antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi Clonazepam, apoi tratament de elecţie cu clozapina (Daniel, 2002).<br />
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricarui tratament antipsihotic, monitorizare intr-o secţie de terapie intensiva şi reluarea ulterioara a tratamentului cu un agent cu capacitate mica de blocare a receptorilor D2 (clozapina, olanzapina, quetiapina) (Lemmens, 1999).</p>
<p>In cazul in care pacientul nu-şi poate controla creşterea in greutate sau prezinta intoleranţa la glucoza, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidona (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice şi a diabetului zaharat).</p>
<p>Nota: apariţia manifestarilor convulsive poate aparea la o treime din cazurile tratate cu clozapina, iar discrazia sanguina la 0,2 – 0,6% din pacienţii sub tratament cu clozapina.</p>
<p>Prevenţia efectelor adverse va fi realizata prin selecţia corecta a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specifica şi schimbarea terapiei in condiţiile apariţiei, menţinerii şi riscului determinat de efectul advers.</p>
<h3>MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICA</h3>
<h5>I. ANTIPSIHOTICELE CONVENŢIONALE / NEUROLEPTICELE:<br />
ACŢIUNE TERAPEUTICA</h5>
<p>Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiţionala in tratamentul schizofreniei şi tulburarilor psihotice. La mulţi pacienţi boala manifesta un raspuns in general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive in faza acuta a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu potenţa ridicata şi cu potenţa scazuta nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D2, ci pot avea afinitate şi pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici şi alte sisteme de receptori.<br />
Se considera ca efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenţionale se datoreaza blocadei sistemului dopaminic, in special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaţii, tulburari de gandire, perturbari comportamentale) deriva din studiile controlate incepute in anii &#8217;50 şi din experienţa clinica extensiva de pana acum.<br />
Antipsihoticele convenţionale scurteaza episoadele psihotice; totuşi, eficacitatea lor poate fi mai mica in prevenirea recaderilor, din cauza problemelor de complianţa. Chiar daca administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenţionale sunt unanim considerate mai puţin eficiente in tratamentul simptomelor negative şi afective şi al afectarilor cognitive. In fapt, ele pot chiar sa induca sau sa inrautaţeasca simptomele negative. Aproximativ 30-50% din pacienţi sufera de simptome reziduale; conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalenţa ridicata a efectelor secundare poate, de asemenea, sa limiteze utilizarea lor şi, sa rezulte, in cele din urma, in noncomplianţa. Numarul pacienţilor care nu raspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat ca aproximativ 30% din pacienţi nu manifesta un raspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenţionale.</p>
<p> ;</p>
<p>Tabel VII Antipsihotice convenţionale</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2781" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB7.jpg" alt="" width="673" height="273" /><img class="alignnone size-full wp-image-2782" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB8.jpg" alt="" width="744" height="566" /></p>
<p>Rata înaltă a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniază potenţialul disconectiv, neurostructural cu creşterea importantă a costurilor prin internări repetate şi rezistenţă terapeutică.</p>
<p>Tabel IX Rata recăderilor după primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenţionale</p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2783" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB9.jpg" alt="" width="623" height="223" /></p>
<p><img class="alignnone size-full wp-image-2784" src="http://ghidulmedicului.com/wp-content/uploads/2024/10/TAB10.jpg" alt="" width="576" height="185" /></p>
<h3>Efecte adverse</h3>
<p>Limiteaza drastic opţiunea terapeutica, scad semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament, amplifica riscul pentru complicaţii neurologice, somatice şi psihoendocrine ceea ce sugereaza potenţialul disconectiv al acestor substanţe.</p>
<p>• manifestari extrapiramidale direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip D2:<br />
o precoce (reacţiile distonice)</p>
<p>o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie)<br />
o tardive (diskinezia tardiva)</p>
<p>Nota: apariţia manifestarilor extrapiramidale in orice moment al tratamentului cu o substanţa antipsihotica poate constitui unb important marker spre evoluţia de tip neurodegenerativ şi rezistenţa terapeutica.</p>
<p>• manifestari anticolinergice direct proporţionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):</p>
<p>o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestari confuzionale in condiţii de discontinuitate)</p>
<p>o periferice (greaţa, constipaţie, disurie, glob vezical, creşterea tensiunii intraoculare &#8211; pseudoglaucom)</p>
<p>• hipotensiunea ortostatica direct proporţionala cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2:</p>
<p>o hipotensiune ortostatica, sincopa, modificari de ritm cardiac;</p>
<p>o hipotensiune intracerebrala cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scaderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative şi a riscului lezional la nivelul cortexului frontal.</p>
<p>Nota: hipotensiunea ortostatica acompaniata de sincopa poate determina accidente traumatice prin cadere, predominent cranio-cerebrale, cu consecinţe majore.<br />
• cardiotoxicitate:</p>
<p>o creşterea intervalului QT şi tendinţa la aritmie cardiaca, moartea subita; (Abdelmawla &; Mitchell, 2006)<br />
Nota: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc şi atitudinea de buna practica medicala in prevenţia şi tratamentul acestora va fi discutat şi comparativ dupa trecerea in revista a antipsihoticelor atipice.</p>
<h3>Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla &; Mitchell, 2006)</h3>
<p>Substanţa Structura chimica Risc de aritmii cardiace<br />
Clorpromazina Fenotiazina alifatica Inalt<br />
Pimozid Difenibutilpiperidina Inalt<br />
Tioridazina Piperidina Inalt<br />
Trifluoperazina Piperazina Scazut<br />
Haloperidol Butiloferona Scazut<br />
Sulpirid Benzamida substituita Scazut</p>
<p>• hiperprolactinemie determinata de blocarea excesiva a receptorilor D2 de la nivelul zonei tubero-infundibulare poate avea urmatoarele consecinţe somatice: galactoree, risc pentru cancerul de san, amenoree, disfuncţie sexuala, diminuarea fertilitaţii, osteoporoza, prolactinom, risc cardio-vascular.</p>
<p>Nota: nivelul inalt al prolactinei dupa neuroleptice, menţinut pe o durata indelungata de timp a putut fi corelat cu largirea ventriculara (indicator CT) şi creşterea agresivitaţii.</p>
<p>• Risc crescut pentru crize comiţiale şi trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):</p>
<p>o trifluoperazina – risc inalt, clorpromazina – risc mediu, haloperidol – risc scazut.</p>
<p>Nota: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existenţa in antecedente a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapina.</p>
<p>• sedare excesiva, corelata cu blocarea excesiva a receptorilor histaminici H1, poate scadea semnificativ complianţa şi aderenţa la tratament şi poate masca comorbiditaţi somatice şi agravarea simptomelor de tip negativ şi cognitiv.</p>
<p>• creştere in greutate</p>
<p>• sindrom metabolic</p>
<p>• diabet zaharat de tip II</p>
<p>• sindrom neuroleptic malign</p>
<p>• alte efecte adverse mai puţin prezente: oftalmologice (retinita pigmentara), dermatologice (rashul şi fotodermatoza).</p>
<p>Administrarea neurolepticelor va fi individualizata şi diferenţiata in funcţie de acţiunea acestora, toleranţa şi reactivitatea bolnavului ţinand cont de faptul ca nu este lipsita de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoza, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.<br />
Toleranţa la neuroleptice este foarte diferita, dependenta de factori farmacokinetici, farmacodinamici şi de metabolismul proteic, neurolepticele circuland legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutica).</p>
<h3>Tabel XI Neuroleptice cu acţiune prelungita</h3>
<p>DENUMIRE INTERNAŢIONALA DENUMIRE COMERCIALA MOD DE PREZENTARE DOZA TERAPEUTICA</p>
<p>Pipotiazina palmitat Piportil L4</p>
<p>Piportil L2 fiole 100 mg</p>
<p>fiole 25 mg 100-200 mg / 4 sapt.<br />
25-75 mg / 2 sapt.</p>
<p>Flufenazina enantat sau decanoat Moditen</p>
<p>Modecat</p>
<p>Lyogen</p>
<p>Prolixin</p>
<p>fiole 10 şi 25 mg</p>
<p>25-50 mg / luna</p>
<p>Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg<br />
fiole 10 %, 100 mg 20-40 mg / 2-3 sapt.<br />
100 mg / 3-4 sapt.</p>
<p>Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500 mg 200 mg / sapt.</p>
<p>Haloperidol decanoat Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 sapt.</p>
<p>Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10 mg / sapt.</p>
<p>Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg / sapt.</p>
<p>Pimozid Orap cp. 1 şi 4 mg 2-12 mg / sapt.</p>
<p>Clopentixol Sordinol fiole 200 mg 200-400 mg / 2-4 sapt.</p>
<h3>II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAŢIA A DOUA<br />
(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)</h3>
<p>Antipsihoticele de a doua generaţie constituie un grup eterogen de medicamente. O definiţie scurta, ajustata le descrie ca „antipsihotice cel puţin la fel de eficiente şi mult mai bine tolerate decat antipsihoticele convenţionale, in masura in care este vorba despre EPS“. Clozapina a fost primul antipsihotic „atipic“, introdus in anii &#8217;60 şi &#8217;70 urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietaţile clinice unice, atat in termenii eficacitaţii cat şi in cei ai tolerabilitaţii, au distins clar acest grup de antipsihoticele convenţionale, &#8220;tipice&#8221;.<br />
Chiar daca toate aceste medicamente blocheaza receptorii D2 post-sinaptici, ele difera in capacitatea de a ţinti o multitudine de sisteme de neurotransmiţatori, faţa de care au afinitaţi foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor faţa de receptorii serotoninici (5-Hf), ocuparea selectiva din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D2 şi D3 in aria mezolimbica (blocada extrastriatala) şi activitaţile multiple şi simultane de legare de neurotransmiţatori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2.</p>
<p>Antipsihoticele de generaţia a doua se clasifica in funcţie de mecanismul lor de acţiune asupra diferitelor sisteme de receptori:</p>
<p>• antagonişti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);</p>
<p>• agonişti de serotonina/dopamina/alfa-l (SDA) (de ex., risperidona, ziprasidona, paliperidona, sertindol);</p>
<p>• antipsihotice cu acţiune multireceptorala (multi-acting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina);</p>
<p>• agonişti parţiali dopaminergici şi serotoninergici (de ex., aripiprazol).</p>
<p>Amisulpridul in doza mai mica blocheaza receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici şi accentueaza sinteza şi eliberarea de dopamina, reducand astfel simptomele negative. afective şi. parţial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca şi cele ale altor antipsihotice din generaţia a doua, inhiba specific receptorii dopaminici postsinaptici extrastriatali şi, astfel. amelioreaza simptomele pozitive.</p>
<p>Medicamentele SDA blocheaza nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea şi eliberarea de dopamina in cortexul prefrontal şi, astfel, reduc simptomele negative, afective şi EPS. Proprietaţile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiţional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici creşte eliberarea presinaptica de acetilcolina (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare şi posibil creştere in greutate.</p>
<p>Proprietaţile farmacologice ale antipsihoticelor de generaţia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguranţa. Cu excepţia amisulpridului, risperidonei şi zotepinei, nu conduc la creşteri susţinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 şi a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatica (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creşterea in greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) şi prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma. Clozapina şi zotepina au fost asociate cu un potenţial proconvulsivant dependent de doza, iar amisulpridul şi risperidona pot produce hiperprolactinemie şi, mai rar, semne extrapiramidale.</p>
<p>Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapida (olanzapina) precum ŞI preparate pentru administrarea acuta intramusculara (olanzapina, ziprasidona) şi formulari ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutica impotriva simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive, precum şi in managementul pe termen lung şi la pacienţii rezistenţi la tratament sunt trecute in revista in capitolele urmatoare.</p>
<p>Nota: Privirea noastra generala asupra antipsihoticelor de a doua generaţie se bazeaza numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb, controlate, publicate ca articole integrale.</p>
<p>Studiile deschise nu au fost incluse. In privinţa efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate in literatura. Trecerea in revista, in ordine alfabetica, nu include o lista completa a tuturor efectelor adverse raportate.</p>
<h3>AMISULPRID</h3>
<p>Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocand receptorii dopaminici D2/D3 pre- şi postsinaptici in mod dependent de doza. Eficacitatea sa in agitaţia acuta nu a fost studiata.<br />
In studiile controlate la pacienţi cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotica similara cu cea a antipsihoticelor convenţionale &#8211; haloperidolul, flupentixolul, flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient in reducerea simptomelor negative şi depresive, incluzand tendinţele suicidare, decat haloperidolul şi decat flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul şi risperidona.</p>
<p>In indicaţiile din afara schizofreniei, s-a constatat ca amisulpridul este eficient in studiile controlate ale distimiei şi depresiei şi intr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, in autismul infantil.</p>
<p>Eficacitatea sa in agitaţia acuta nu a fost studiata.</p>
<p>Amisulpridul induce eliberarea de prolactina; incidenţa EPS este mai mica decat in cazul antipsihoticelor convenţionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncţie sexuala, insomnie, anxietate, creştere in greutate şi, rar, creşterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH).</p>
<h3>ARIPIPRAZOL</h3>
<p>Eficacitatea aripiprazolului in schizofrenie este mediata prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietaţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergica şi proprietaţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergica. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderata pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderata de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativa pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori in afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.</p>
<p>Profilul de efecte adverse arata o tendinţa scazuta catre producerea efectelor extrapriamidale şi hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce creştere in greutate şi sindrom metabolic, in unele studii semnalandu-se chiar o scadere a greutaţii şi o ameliorare semnificativa a profilului dislipidemic. Nu creşte nivelul glucozei libere, avand un risc practice nul de inducţie a diabetului zaharat.</p>
<p>Datorita proprieteaţilor agonistice prodopaminergice (agonist parţial), imbunataţeşte semnificativ simptomele negative, are risc scazut pentru hipotensiune ortostatica şi nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternica acţiune pe simptomatologia pozitiva şi negativa.</p>
<p>Aripiprazolul este disponibil şi sub forma de soluţie injectabila intramuscular, ceea ce permite utilizarea in situaţii de urgenţa (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte adverse dupa administrarea intramusculara au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.</p>
<h3>CLOZAPINA</h3>
<p>Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaţie, cu eficacitate şi efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepina triciclica, are specific in profilul sau farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul experimental ca, serotonina şi dopamina participa la filtrarea mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz, 1990, Godhout, 1991), explicand ameliorarea tulburarilor cognitive la schizofrenii trataţi cu clozapina. De altfel, caracteristic clozapinei este „spectrul larg“ al acţiunii blocante exercitata aspura receptorilor D2 varianţi, (receptorii D3/D4) corespunzatori proiecţiilor la nivel mezolimbic şi mezocortical a ariei A10, inalta afinitate pentru receptorii D4 şi extrem de slaba acţiune blocanta faţa de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica acţiune anticolinergica determinata de blocada receptorilor M1-M5.</p>
<p>Dovezile asupra eficacitaţii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. Clozapina şi-a manifestat superioritatea faţa de medicamentele convenţionale la pacienţii rezistenţi la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenţii parţiali a fost comparabila cu aceea a altor antipsihotice de a doua generaţie &#8211; risperidona şi olanzapina. S-a constatat, de asemenea, ca clozapina este eficienta in reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, şi in general superioara sau egala faţa de alte alte antipsihotice. Formularea injectabila a medicamentului, pentru administrarea intramusculara, este inca disponibila in cateva ţari.</p>
<p>In indicaţii in afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmata in studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson şi Huntington.</p>
<p>Administrarea clozapinei se asociaza cu riscul de apariţie al agranulocitozei potenţial letale. Necesitatea de a lua precauţii de siguranţa, de a monitoriza regulat numarul de leucocite şi potenţialul epileptogen (clozapina induce scaderea dependent de doza a pragului convulsivant) limiteaza utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. Printre alte efecte secundare se numara sedarea, tahicardia, hipersalivaţia, constipaţia, hipotensiunea, creşterea in greutate şi anormalitaţile glucozei şi ale lipidelor la pacienţii predispuşi (risc inalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de siguranţa post-marketing sugereaza ca clozapina se asociaza rar cu risc crescut de miocardita letala, in special in cursul primelor luni de tratament, dar fara sa se limiteze la acest interval. La pacienţii la care se suspecteaza miocardita, tratamentul cu clozapina trebuie intrerupt imediat.</p>
<h3>OLANZAPINA</h3>
<p>Antipsihotic cu acţiune multireceptorala, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7, H1, M1, Alpha2. Are o capacitate inalta de blocare a receptorilor de tip D2, exercitand un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minimalizat datorita selectivitaţii inalte de blocare a receptorilor 5HT2 de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specifica de blocare a receptorilor de tip 5HT6, 5HT7 ii confera o acţiune procognitiva. Puternica acţiune antihistaminica determina sedarea excesiva, creşterea in greutate şi riscul pentru sindromul metabolic, in timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determina efect hipotensor.</p>
<p>Eficacitatea olanzapinei in tulburarile psihotice acute a fost demonstrata in studii controlate, atat faţa de placebo cat şi cu un comparator activ. Pe langa superioritatea faţa de placebo, olanzapina a fost la fel de eficienta ca haloperidolul in tratamentul exacerbarilor acute ale schizofreniei; a fost superioara haloperidolului şi risperidonului. Un alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficienta ca haloperidolul in indepartarea simptomelor negative şi afective (anxietate/depresie) şi cognitive la pacienţii cu exacerbare acuta a schizofreniei. La pacienţii parţial rezistenţi, olanzapina a fost la fel de eficienta ca şi clozapina şi mai buna decat haloperidolul.</p>
<p>Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale in rate mai mari decat placebo, cu excepţia akatisiei. Tratamentul cu olanzapina se asociaza cu creştere in greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat şi posibil cu creşterea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesita monitorizare conform standardelor de buna practica medicala.</p>
<p>Olanzapina este disponibila, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapida; recent, a devenit disponibila o formulare injectabila a olanzapinei. In studiu dublu-orb controlat placebo in managementul agitaţiei acute din schizofrenie, olanzapina parenterala a fost superioara faţa de placebo precum şi la fel de eficienta ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al acţiunii. Pacienţii trataţi cu olanzapina au semnificativ mai puţine EPS şi nu au distonie acuta. La pacienţii cu agitaţie acuta cu manie bipolara, olanzapina a fost superioara faţa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.</p>
<p>Olanzapina prezinta forma de administrare injectabila intramusculara (RAIM – rapid intramuscular), permiţand controlul semnificativ al urgenţelor din tratamentul schizofreniei şi forma injectabila cu acţiune prelungita (zyp-adhera) administrata la 2 sau 4 saptamani.</p>
<h3>PALIPERIDONA</h3>
<p>Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale carui proprietaţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leaga puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blocheaza de asemenea receptorii adrenergici alfa1 şi, intr-o masura mai mica, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa2. Activitatea farmacologica a enantiomerilor (+) şi (-) de paliperidona este calitativ şi cantitativ similara.</p>
<p>Paliperidona nu se leaga de receptorii colinergici. Chiar daca paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede ca amelioreaza simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoaca mai puţin catalepsie şi scade intr-o masura mai mica funcţiile motorii decat neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale. Pastreaza profilul de eficacitate al risperidonei in condiţii de toleranţa şi siguranţa superioare. Indicaţia majora a produsului este reprezentata de episodul acut de schizofrenie şi tratamentul de intreţinere al acesteia.</p>
<p>Eficacitatea produsului este susţinuta de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaţii find in tulburare psihotica acuta, schizofrenie, tulburare schizoafectiva, iar ca particularitaţi are un debut de acţiune mai rapid comparativ cu alţi agenţi antipsihotici, creştere limitata in greutate (aprox 6%), incidenţa scazuta a EPS, efect benefic asupra arhitecturii şi calitatii somnului.</p>
<h3>QUETIAPINA</h3>
<p>Antipsihotic din a doua generaţie cu acţiune antagonista pe receptorii din spectrul dopaminic, D2 şi D2 varianţi (D3, D4) şi D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT7) şi spectrul noradrenergic (alpha1 şi alpha2). Acţiunea antagonista semnificativa pentru receptorii histaminici H1şi relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determina sedarea, dar şi o efectele secundare defavorabile. O calitate farmacologica particulara a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice şi capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologica ce determina riscul minim pentru fenomene extrapiramidale şi lipsa de inducţie a creşterii prolactinei, fapt confirmat de studii PET. (Kapur, 2001)</p>
<p>In tratamentul pacienţilor cu exacerbare acuta a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficienta decat placebo şi la fel de eficienta ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul şi clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioara haloperidolului şi clorpromazinei in privinţa influenţarii simptomelor negative dar a fost mai eficienta decat haloperidolul şi risperidonul in reducerea simptomatologiei depresive. In doua studii controlate quetiapina a fost apreciata ca mai eficienta decat haloperidolul in tratamentul disfuncţiei cognitive. Pana acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacitaţii quetiapinei in alte. indicaţii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare decat la placebo.</p>
<p>Efectele secundare ale quetiapinei includ ameţeala şi hipotensiunea, tahicardie, creşterea in greutate cu risc potenţial de sindrom metabolic şi diabet, creşterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportata in studiile la animale, dar nu a fost confirmata in utilizarea clinica. Date recente au subliniat faptul ca administrarea quetiapinei sub forma orala orodispersabila cu acţiune prelungita poate fi facuta intr-o maniera rapida cu trecerea progresiva de la 300 mg spre doza maxima de 900 mg.</p>
<p>Indicaţia majora a preparatului este pentru schizofrenie şi tulburarea bipolara – depresia bipolara. Calitaţile sedative pot constitui indicaţie in controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indica ca şi soluţie de schimb in situaţiile prezenţei nivelelor inalte de prolactina şi a manifestarilor extrapiramidale.</p>
<p>Preparatul are şi forma de prezentare cu eliberare prelungita, comprimate filmate ce permit administrarea cu complianţa crescuta.</p>
<h3>RISPERIDONA</h3>
<p>Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprietaţi unice. Are o afinitate ridicata pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Risperidona se leaga de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici şi, cu o afinitate mai scazuta, de receptorii H1-histaminergici şi alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. Deşi risperidone este un potent antagonist D2, considerat a imbunataţi simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai puţin depresia activitaţii motorii şi inducerea catalepsiei. Antagonismul central echilibrat al serotoninei şi al dopaminei poate reduce incidenţa efectelor secundare extrapiramidale şi extinde activitatea terapeutica asupra simptomelor negative şi afective ale schizofreniei.</p>
<p>Risperidona a fost testata in studii multicentru, la pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie acuta şi cronica. La pacienţii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similara cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei şi amisulpridului. In doua studii, risperidona a fost mai puţin eficienta decat clozapina şi intr-un trial a fost inferioara amisulpridului in privinţa anumitor variabile. Mai mult, in ceea ce priveşte reducerea simptomelor negative, afective şi cognitive, risperidona a fost superioara antipsihoticelor convenţionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul şi zuclopentixolul şi in cele mai multe comparaţii a fost egala cu alte antipsihotice de generaţia a doua &#8211; clozapina, olanzapina şi amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puţin eficienta decat olanzapina, clozapina şi haloperidolul in reducerea simptomelor negativ, afective şi cognitive.</p>
<p>In studiile controlate in alte tulburari psihotice, risperidona a fost eficienta terapeutic in tulburarea schizoafectiva şi in tulburarea bipolara (maniacala). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefica in studii controlate in simptomele comportamentale şi psihologice ale demenţei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintala şi cu tulburari pervazive ale dezvoltarii, in tulburarea Tourette, insa pe un lot foarte mic de subiecti, şi ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) in tulburarea obsesiv compulsiva refractara. Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidona in tulburarea Parkinson (inrautaţirea simptomelor motorii) şi in tulburarea depresiva şi dependenţa de cocaina.<br />
Exista un risc dependent de doza de apariţie a EPS şi de creştere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienţii trataţi cu risperidona cu toate ca EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doza sub cea de 6 mg pe zi. Risperidona induce, de asemenea, insomnie, creştere moderata in greutate şi hipotensiune.</p>
<p>In prezent exista o formulaţie cu durata lunga de acţiune a risperidonei (injecţii cu microsfere), pentru tratamentul de intreţinere al pacienţilor cu schizofrenie. De asemeni exista şi forma de soluţie cu administrare orala ce permite o mai buna flexibilitate a dozelor, fiind medicaţia de elecţie pentru incarcarea cu risperidona in primele doua saptamani, concomitent cu administrarea formei cu acţiune prelungita.</p>
<p>Nota: Preparatul injectabil cu eliberare prelungita işi atinge nivelul farmacologic de acţiune in a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per-os.</p>
<h3>SERTINDOL</h3>
<p>Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul sau inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbica şi din efectele de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT2 ca şi a receptorilor α1- adrenergici.</p>
<p>In studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmentala (ATV) cu o selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede ca inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicata in reacţiile adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.</p>
<p>Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creşterea concentraţiei de prolactina serica prin blocarea dopaminei. Concentraţiile de prolactina la pacienţii in tratament cu sertindol raman in limite normale, atat in studiile pe termen scurt cat şi in tratamentul de lunga durata (un an).</p>
<p>Sertindolul nu afecteaza receptorii muscarinici şi histaminici H1. Aceasta este confirmata de absenţa efectelor anticolinergice şi sedative in relaţie cu aceşti receptori. Sertindolul prezinta un profil de siguranţa cu risc scazut pentru efecte extrapiramidale şi sindrom metabolic. Are acţiune procognitiva recunoscuta şi nu produce sedare excesiva. De asemeni, nu determina sindrom metabolic, diabet zaharat şi dislipdemie. Acţioneaza complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliorand defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecţie in schizophrenia cu rezistenţa terapeutica. Principalul efect advers semnalat in majoritatea studiilor observaţionale este riscul de prelungire a intervalului QT.</p>
<h3>ZIPRASIDONA</h3>
<p>Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 şi D3 şi receptorii serotoninergici de tip 5HT2 şi 5HT2C. Capacitatea de blocare şi inhibiţie a recaptarii sinaptice pentru serotonina şi noradrenalina este datorata efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D şi noradrenergici alpha1, proprietaţi particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are acţiune antimuscarinica (efect procognitiv) şi acţiune minima pe receptorii histaminici, responsabila in unele cazuri de sedarea excesiva. Mecanismele farmacologice confera preparatului eficacitate in schizofrenie şi tulburarea bipolara.</p>
<p>Profilul de efecte secundare lipsit de inducţia creşterii in greutate, sindrom metabolic şi riscul minim pentru diabet zaharat il indica ca şi antipsihotic de elecţie in schimbarea terapeutica de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menţionate.</p>
<p>In exacerbarile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioara faţa de placebo şi a manifestat eficacitate similara cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficienta decat haloperidolul in reducerea simptomelor negative, pozitive şi afective ale schizofreniei. Ziprasidona este disponibila, de asemenea, intr-o formulare ca injecţie intramusculara pentru controlul agitaţiei acute; intr-o comparaţie dublu-orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficienta şi mai bine tolerata.</p>
<p>Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o buna eficacitate in studiile controlate la pacienţii cu tulburare schizoafectiva şi la copiii şi adolescenţii cu sindrom Tourette.</p>
<p>Ca şi celelalte antipsihotice din generaţia a doua, ziprasidona este bine tolerata, in special datorita incidenţei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a constatat creştere in greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului QTc si posibila relevanţa clinica a acestei modificari electrofiziologice. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate greaţa, constipaţie, somnolenţa şi ameţeala.</p>
<p>Ziprasidona prezinta şi forma injectabila intramuscular cu control semnificativ al urgenţelor din schizofrenie.</p>
<p>Nota: Administrarea orala in timpul alimentaţiei creşte semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului.</p>
<h3>Tabel XII Antipsihoticele atipice</h3>
<p>DCI Prezentare Doza (mg) Acţiune</p>
<p>Amisulpridum Cp. 200 mg 300-800 D2/D3</p>
<p>Aripiprazolum Cp. 5, 10, 15, 30 mg</p>
<p>Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) 20-30 5-HT2 antagonist şi modulator al transmisiei dopaminergice</p>
<p>Clozapinum Tb. 25, 100 mg 200-600 D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4</p>
<p>Olanzapinum Cp. 5, 10 mg,</p>
<p>Fl. 10 mg pulbere (IM)</p>
<p>Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) 10-20 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4</p>
<p>Paliperidonum Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, 12 mg. 3-12 Metabolit activ al risperidonum cu aceleaşi proprietaţi farmacologice</p>
<p>Quetiapinum Tb. 25, 100, 200 mg</p>
<p>Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg (elib. prelung.) 300-800 D2/5-HT2 moderat α2 antagonist</p>
<p>Risperidonum Tb. 1, 2, 3, 4 mg</p>
<p>Fl. sol. orala 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) 3-6 Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)</p>
<p>Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20 Blocant al receptorilor D2, 5HT2 mezencefalici, acţiune pe receptorii α1, fara acţiune anticolinergica</p>
<p>Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg</p>
<p>Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 80-160 5-HT2/D2 antagonist</p>
<h3>Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungita</h3>
<p>DCI/Comercial Prezentare Doza (mg) Acţiune</p>
<p>Olanzapinum (Zyp-Adhera) 210 mg pulbere şi solvent 210mg/2 sapt.<br />
405 mg 4 sapt. Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4</p>
<p>Risperidonum</p>
<p>(Rispolept Consta) Fl. 25 mg, 37.5 mg 25-50 mg/2 sapt. Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)</p>
<p>Antipsihoticele atipice constituie medicaţia de elecţie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fara disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaţie pe toata gama de simptome şi sindroame cu risc minim de inducţie a efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluţiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificari cardiovasculare).</p>
<h3>CONCLUZII</h3>
<p>Progresele realizate in tratamentul farmacologic şi non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.</p>
<p>Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arata ca eficacitatea antipsihoticelor de a doua generaţie in tratamentul simptomelor pozitive este similara sau in unele cazuri superioara celei a medicamentelor convenţionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua generaţie in prevenirea recaderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenţionale. Medicaţia antipsihotica de a doua generaţie poate sa amelioreze simptomele negative şi pe cele afective şi cognitive. Superioritatea unora dintre aceşti agenţi faţa de antipsihoticele convenţionale a fost demonstrata.</p>
<p>Antipsihoticele de a doua generaţie sunt in general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puţin frecvente şi mai puţin severe şi cu o complianţa mai buna decat neurolepticele tradiţionale.<br />
Disponibilitatea formularilor i.m. cu acţiune rapida ale olanzapinei şi ziprasidonului va face posibila utilizarea lor eficienta in tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaţie ca o opţiune ferma in tratamentul de prima linie al tulburarilor psihotice acute.</p>
<p>Deşi costurile lor de achiziţie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaţie ajuta la reducerea ratelor de recadere şi de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacienţi, care au raportat ameliorarea calitaţii vieţii. In acest fel, antipsihoticele de generaţia a doua au potenţialul de a fi cost-eficiente in perspectiva pe termen mediu şi lung. Aceasta afirmaţie este sprijinita de constatarile diferitelor studii farmacoeconomice. Datorita eficacitatii, profilului lor de siguranţa favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este opţiunea de prima linie preferabila in tratamentul pacienţilor cu prim episod psihotic şi in primii 5 ani de evoluţie.</p>
<p>In acelaşi timp, este important sa notam ca exista un mare grad de variabilitate interindividuala in termenii raspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician ramane sa selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pastrand in minte intotdeauna necesitatea managementului individual.</p>
<h3>PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE IN TULBURAREA DEPRESIVA</h3>
<p>Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiva, care sa respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“). Protocolul se aplica pacienţilor peste 17 ani şi are scopul sa indrume şi nu sa limiteze judecata şi experienţa clinicianului.</p>
<h3>DATE EPIDEMIOLOGICE</h3>
<p>Depresia este fara indoiala una dintre cele mai frecvente tulburari intalnita in populaţie; riscul de a dezvolta o tulburare depresiva de-a lungul vieţii este de 15%. (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizaţia Mondiala a Sanataţii), in prezent, tulburarea depresiva este a patra cauza de dizabilitate iar in anul 2020 se preconizeaza ca va ajunge pe locul doi, dupa bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalenţa exacta a acestei tulburari nu este inca stabilita datorita varietaţii criteriilor de diagnostic utilizate in studiile epidemiologice, fiind estimata a fi de 5-12% la barbaţi şi 12-20% la femei. (Kanner, 2005) Termenul ”depresie” este inadecvat deoarece acesta se refera la o singura boala, pe cand depresia are o serie de manifestari clinice, fiind mai potrivita sintagma ”tulburari depresive”.</p>
<p>In datele American Psychiatric Association (2000), incidenţa tulburarii depresive majore ar fi de 1 % la barbaţi şi 3 % la femei, varsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 % din cazuri debutand inainte de 40 ani, iar 10 % dupa 60 ani. Riscul genetic este de aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rata de concordanţa mai mare pentru monozigoţi decat pentru dizigoţi, dar raportul nu este atat de mare ca cel constatat in tulburarea bipolara.</p>
<p>Psihiatria biologica incearca sa aduca date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care sa confirme diagnosticul tulburarii depresive pe baza evidenţelor biologice. Prima incercare de evaluare epidemiologica pe baze biologice ii aparţine lui Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonina cu riscul de dezvoltare a depresiei.</p>
<p>Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaza ca neurobiochimia şi neurobiologia tulburarii depresive acţioneaza pe mai multe sisteme de neuromediaţie, serotonina şi disfuncţionalitatea sa fiind numai una din modalitaţile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaza in funcţie de varsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactoriala.</p>
<p>Fig. 1 Vulnerabilitatea multipla implicata in etiopatogenia depresiei.</p>
<h3>NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI IN PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE</h3>
<p>Tulburarile depresive au fost corelate cu modificari ale structurilor cerebrale implicate in circuitele afectiv-emoţionale.</p>
<p>Fornixul, girusul cingulat şi structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emoţionala/dispoziţionala. Alterarea sau funcţionarea defectuoasa a acestor regiuni are drept consecinţa perturbarea transmiterii informaţiei la nivelul cortexului frontal şi lobului temporal, modificari obiectivate de unele studii MRI in sindroamele depresive. Amigdala cerebrala reprezinta structura subcorticala ce se interpune ca un veritabil releu intre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) şi etajul cortical. La acest nivel se stabilesc joncţiuni intre diferitele cai de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.</p>
<p>Hipocampul stabileşte legaturi stranse cu structurile amigdaliene, exercitand un control direct asupra eficienţei neurotransmisiei. Perturbarile echilibrului intre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente in depresie, in special ale balanţei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducţie a mesagerilor secunzi (cAMP).</p>
<p>Menţinerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificata de factori stresori, poate declanşa mecanismele apoptotice care au drept ţinta zona hipocampica CA1/CA3, cu consecinţe distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanşate şi prin inadecvanţa terapeutica datorita modificarilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaţia antidepresiva pe termen lung.</p>
<p>Principalele modificari structurale cerebrale prezente in depresia primara:</p>
<p>• ventriculomegalie (largirea ventriculilor laterali şi a ventriculului 3);</p>
<p>• largirea şanţurilor cerebrale, in special a celor interemisferic şi silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);<br />
• atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);</p>
<p>• creşterea rediodensitaţii la nivelul nucleului caudat bilateral, evidenţiat in imagini CT efectuate la vechi pacienţi depresivi (Beats, 1991);</p>
<p>• diminuarea volumului nucleilor caudaţi şi a putamenului, relevata prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992);</p>
<p>• alterarea structurilor subcorticale, remarcata in studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).</p>
<p>Tulburari funcţionale cerebrale relevate de studii PET şi SPECT:</p>
<p>• descreşterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) şi a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) in depresia majora (Bench, 1991);</p>
<p>• descreşterea globala a utilizarii metabolice a glucozei şi lipsa diferenţierii de utilizare intre polul anterior şi cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);</p>
<p>• reducerea activitaţii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales in emisferul stang, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);</p>
<p>• creşterea activitaţii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);</p>
<p>• densitate inalta a receptorilor 5-HT2 in emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal (Agren, 1991).</p>
<p>Date biochimice de psihofarmacologie clinica</p>
<p>Teoriile biochimice in etiopatogenia depresiei se refera preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primara majora), prezentandu-se mai multe ipoteze, dupa cum urmeaza.</p>
<h3>Teoriile monoaminergice</h3>
<p>Releva existenţa unei deficienţe de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmiţatorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalina (NA), fie la serotonina (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmiţatori numai in sens cantitativ, ducand la imparţirea in doua subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonina, respectiv de noradrenalina, dozarea metaboliţilor pentru fiecare din aceşti neurotransmiţatori evidenţiind nivele scazute la bolnavii depresivi.<br />
Dopamina (DA) a fost şi ea incriminata in unele tipuri de depresie, din cauza frecvenţei crescute a episoadelor depresive aparute in cursul evoluţiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficienţa dopaminica poate fi evocata ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitata de depresii &#8211; depresiile dopamin-dependente (DDD).</p>
<h3>Teoria dezechilibrului intre caile de transmitere</h3>
<p>A fost elaborata de Tissot – 1975, şi consta in ipoteza unui dezechilibru intre NA şi 5-HT, in sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din acţiunea competitiva la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecareia dintre caile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT. Implicaţiile pe care le au in etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmiţatori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.</p>
<p>Depresia şi sistemul noradrenergic</p>
<p>W. E. Bunney, J. M. Davis şi J. J. Schilkraut &#8211; 1965, considera deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baza in declanşarea depresiei, lansand astfel ipoteza catecolaminergica a bolii depresive.</p>
<p>Exista unele diferenţe semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA intre forma uni- şi / sau bipolara. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol in predicţia raspunsului la terapia medicamentoasa.</p>
<p>Zarifian şi Loo &#8211; 1989, apreciaza ca intervalul de 10-15 zile necesar apariţiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determina scaderea semnificativa a numarului receptorilor adrenergici şi constituie un argument in favoarea teoriei hipersensibilitaţii receptorilor noradrenergici in depresie.</p>
<p>In depresie se evidenţiaza urmatoarele anomalii ale sistemului NA:</p>
<p>• diminuare a eliberarii presinaptice a NA şi hipersensibilitate postsianptica adaptativa;</p>
<p>• hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;</p>
<p>• hiposensibilitate presinaptica cu diminuarea modalitaţilor presinaptice de eliberare a NA, determinand hiper-NA şi hiposensibilitate postsinaptica.</p>
<h3>Depresia şi sistemul serotoninergic</h3>
<p>Evaluarea activitaţii serotoninice intampina dificultaţi metodologice, fiind influenţata de factori de variaţie nelegaţi de boala depresiva (talie, varsta, alimentaţie, ritm circadian şi sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinta modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.</p>
<p>Serotonina este implicata in etiologia depresiei pe baza urmatoarelor argumente (Asberg şi van Praag &#8211; 1984):</p>
<p>• numar crescut de receptori 5-HT2 in cortexul frontal la sinucigaşi;</p>
<p>• curba 5-HIAA mult scazuta la sinucigaşi;</p>
<p>• curba scazuta de 5-HIAA in LCR la cei cu tentative de suicid violente;</p>
<p>• dozarea triptofanului liber arata valori scazute la depresivi.</p>
<p>Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi imparţiţi in doua categorii, avand in vedere nivelul serotoninei:</p>
<p>• nivel scazut &#8211; subiecţi predispuşi la sinucidere violenta (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);</p>
<p>• nivel normal.</p>
<p>Modelul „deficitului serotoninic” este susţinut de argumente psihofarmacologice clinice şi experimentale:</p>
<p>• unele antidepresive triciclice inhiba recaptarea monoaminlor şi, deci, şi a 5-HT (acţiune nespecifica);</p>
<p>• antidepresivele din generaţia a doua &#8211; zimelidina, fluoxetina &#8211; inhiba specific recaptarea 5-HT;</p>
<p>• administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaţie, antreneaza o desenibilizare a receptorilor 5-HT2 la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder &#8211; 1986).</p>
<p>Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de acţiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezulta din aceste observaţii faptul ca, fara a ţine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutica. Se impune totodata recunoaşterea rolului receptorilor pre- şi postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.</p>
<p>Timpul necesar desensibilizarii receptorilor 5-HT1A este relativ lung (10-21 zile) şi poate fi diminuat prin utilizarea unor substanţe agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).</p>
<p>Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimica descoperita in etiopatogenia depresiei (Asberg şi Van Praag, 1975). Alterarea eficienţei transmisiei serotoninergice a fost confirmata de studii psihofarmacologice, neuroimagistice şi post-mortem.</p>
<p>Studiile genetice au obiectivat riscul de boala prin indicatori de sinteza presinaptica (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptica (receptorii 5HT) – „vulnerabilitatea genetica“. (Zhang, 2005)</p>
<p>Nota: Putem sugera ca anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trasaturi de personalitate (trasaturi depresive), fie manifestari depresive (simptome depresive), confirmand ca intre predispoziţia genetica şi manifestarea clinica intervin şi alţi factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).</p>
<h3>Depresia şi sistemul dopaminergic</h3>
<p>Rolul dopaminei (DA) in depresii este sugerat de argumente farmacologice şi terapeutice:</p>
<p>• starea depresiva ce apare la trei zile dupa naştere, anterior lactaţiei, aşa-numitul „third-day blue”;</p>
<p>• deficitul de dopamina din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate in tratamentul parkinsonismului amelioreaza depresia odata cu sindromul neurologic;</p>
<p>• administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie şi, totodata, o eliberare de dopamina.</p>
<p>Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprietaţi preponderent dopaminergice &#8211; amineptina, bupropionul şi nomifensina.</p>
<p>Depresia şi sistemul GABA-ergic</p>
<p>Mecanismele GABA-ergice au fost in general ignorate in studiul tulburarilor depresive şi in cele privind mecanismele de acţiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evidenţiat ca aceste mecanisme pot fi implicate in etiopatogenia depresiei (Lloyd &#8211; 1989).</p>
<p>In tulburarile depresive, nivelele GABA in LCR şi plasma sunt scazute, prezentand variaţii concordante cu modificarile dispoziţionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercita efecte terapeutice la pacienţii depresivi.</p>
<p>Deci, mecanismele GABA-ergice joaca un rol evident in modularea dispoziţiei, creşterea tonusului GABA-ergic, exercitand efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergica.</p>
<p>Alte mecanisme biochimice</p>
<p>• implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;</p>
<p>• implicarea factorilor neurotrofici (BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor);</p>
<p>• teoria neuroplasticitaţii.</p>
<p>Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutica</p>
<p>Datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive in funcţie de modelul biochimic al depresiei:</p>
<p>• Depresia prin deficit de noradrenalina. Se caracterizeaza prin:</p>
<p>o aspectul clinic dominat de inhibiţia psihomotorie, insoţita de slabire in greutate, deshidratare, uree crescuta, bradicardie şi tendinţa la colaps;</p>
<p>o hipersomnie diurna, asociata cu insomnie matinala;</p>
<p>o deficit cognitiv;</p>
<p>o EEG computerizat tip III – Matusek;</p>
<p>o raspuns terapeutic rapid la amfetamine, creşterea GH la testul cu clonidina;</p>
<p>o limfocitele T şi CD4 normale sau uşor scazute.</p>
<p>Raspunde la antidepresivele cu acţiune noradrenergica nespecifica (amoxapina, lofepramina, maprotilina, viloxazina etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptarii noradrenalinei).</p>
<p>• Depresia prin deficit de serotonina imbraca doua forme clinice:</p>
<p>o depresia anxioasa cu:</p>
<p>&#x25aa; nelinişte psihomotorie marcata, pacientul pastreaza foarte puţin patul;</p>
<p>&#x25aa; insomnie de adormire;</p>
<p>&#x25aa; hiperfagie &#8211; bulimie;</p>
<p>&#x25aa; EEG computerizat tip II &#8211; Matusek;</p>
<p>&#x25aa; testul DST negativ;</p>
<p>&#x25aa; testul TSH şi TRH pozitive;</p>
<p>&#x25aa; limfocitele T şi CD4 scazute semnificativ;</p>
<p>&#x25aa; celulele NK scazute.</p>
<p>o depresia ostila, cu tendinţa la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferenţe alcoolice şi toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociaza:</p>
<p>&#x25aa; AHC pozitive pentru boala afectiva, suicid, alcoolism, comportament antisocial;</p>
<p>&#x25aa; EEG computerizat tip I &#8211; Matusek;</p>
<p>&#x25aa; testul DST negativ;</p>
<p>&#x25aa; limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;</p>
<p>&#x25aa; limfocite T şi CD4 cu tendinţa la scadere.</p>
<p>Aceasta forma poate raspunde la AD serotoninergice de tip clomipramina, trazodona, inhibitori selectivi ai recaptarii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive „duale” (mirtazapina, venlafaxina).</p>
<p>• Depresia prin deficit de dopamina se manifesta prin:</p>
<p>o depresie inhibata, cu somn agitat şi treziri multiple pe timpul nopţii;</p>
<p>o albirea precoce a parului;</p>
<p>o semne extrapiramidale discrete;</p>
<p>o testul DST ±;</p>
<p>o ameliorarea la substanţe dopaminergice (bromcriptina, piribendil);</p>
<p>o limfocitele T normale.</p>
<p>Terapeutic, raspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina şi nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum şi la cele specifice (bupropion).</p>
<p>• Depresia prin deficit de acetilcolina imbraca un aspect polimorf, instabil şi variabil de la un moment la altul, dar insoţit intotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice.</p>
<p>Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu acţiune anticolinergica in favoarea SSRI, IMAO şi a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodona, tianeptina, antidepresive „duale”, la care se pot asocia precursori de Ach.</p>
<p>• Depresia prin deficit GABA (Lloyd &#8211; 1991), pare a fi forma ce se coreleaza cu modificari ale structurilor cerebrale evidenţiabile la investigaţiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrala datorandu-se activitaţii crescute compensatorii a acizilor aminaţi excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Aceasta forma de depresie se caracterizeaza prin rezistenţa terapeutica la AD clasice, raspunzand la substanţe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaţie şi moleculele antipsihotice atipice, iar in ultima instanţa la TEC.</p>
<p>• Depresiile mixte:</p>
<p>o depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizata clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominenţa elementelor ostile şi a comportamentului suicidar recurent, la care se asociaza:</p>
<p>&#x25aa; testul DST pozitiv;</p>
<p>&#x25aa; testele TSH şi TRH pozitive;</p>
<p>&#x25aa; limfocitele T normale sau crescute</p>
<p>&#x25aa; raspuns terapeutic la AD „duale” (mirtazapina, venlafaxina, nefazodona) sau inhibitori selectivi ai recaptarii 5-HT / NA.</p>
<p>o depresie prin deficit 5-HT şi / sau NA asociata cu hiperactivitatea DA prezinta aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifica la testul cu bromcriptina. Raspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip „discriminant” &#8211; Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.</p>
<h3>CLINICA TULBURARILOR DEPRESIVE</h3>
<p>Stare mintala caracterizata prin simţaminte de tristeţe, singuratate, disperare, scaderea stimei de sine şi autoreproşuri; semnele asociate includ inhibiţia psihomotorie sau, uneori, agitaţia, scaderea contactelor interpersonale şi simptome vegetative cum ar fi insomnia şi anorexia (Kaplan, 2001).</p>
<p>Clasificare</p>
<p>Clasificarile recente ICD-10 (1992) şi DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice (de includere şi excludere) pentru toate incadrarile nosologice, precum şi un sistem multiaxial de inregistrare. Astfel, in ICD-10 s-a renunţat la dihotomia clasica „endogen” şi „psihogen”, delimitand tulburarea depresiva in funcţie de trei grade de severitate – uşoara, medie şi severa, cu sau fara simptome somatice şi/sau psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia.</p>
<p>Incepand cu DSM-IIIR, s-a renunţat la termenul de „affective disorder”, care a fost inlocuit cu cel de „mood disorder”, introdus de Gillespie in 1926. Termenul de „tulburare de dispoziţie” din DSM abordeaza aceeaşi tematica ca şi cel de „tulburare afectiva”, dar prin el se face o delimitare mai precisa a diferitelor forme de depresie.</p>
<h3>Tabelul I Clasificare nosografica</h3>
<p>ICD-10 DSM-IV</p>
<p>F.32.0 – episod depresiv uşor</p>
<p>F.32.1 – episod depresiv mediu</p>
<p>F.32.2 – episod depresiv sever fara simptome psihotice</p>
<p>F.32.3 – episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia</p>
<p>F.32.8 – alte episoade depresive (atipice, mascate)</p>
<p>F.32.9 – episod depresiv fara precizare</p>
<p>F.33.0 – tulburare depresiva recurenta, episod actual uşor (caracterizata prin apariţia repetata de episoade depresive in absenţa episoadelor maniacale)</p>
<p>F.33.1 – tulburare depresiva recurenta, episod mediu</p>
<p>F.33.2 – tulburare depresiva recurenta, episod actual sever fara simptome psihotice</p>
<p>F.33.3 – tulburare depresiva recurenta, episod actual sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziţia</p>
<p>F.33.4 – tulburare depresiva recurenta actualmente in remisiune</p>
<p>F.33.8 – alte tulburari depresive recurente</p>
<p>F.33.9 – tulburare depresiva recurenta fara precizare Episod depresiv major</p>
<p>296.2x – tulburare depresiva majora, episod unic</p>
<p>296.3x – tulburare depresiva majora recurenta</p>
<p>Specificanţi:</p>
<p>&#8211; uşor, moderat, sever cu/fara elemente psihotice</p>
<p>&#8211; cronica</p>
<p>&#8211; cu elemente catatonice</p>
<p>&#8211; cu elemente melancoliforme</p>
<p>&#8211; cu elemente atipice</p>
<p>&#8211; cu debut post-partum</p>
<p>&#8211; in remisiune parţiala/totala</p>
<p>&#8211; cu/fara remisiune totala interepisodica</p>
<p>&#8211; cu pattern sezonier</p>
<p>In cadrul DSM-IV, secţiunea tulburarilor de dispoziţie este divizata in 3 parţi. In prima parte sunt descrise episoadele dispoziţionale. Acestea nu poseda propriul lor cod diagnostic şi nu pot fi diagnosticate ca entitaţi separate; totuşi ele servesc ca puncte de sprijin pentru diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburarile de dispoziţie (tulburarile depresive, tulburarile bipolare, tulburarile dispoziţionale datorate unei afecţiuni medicale generale, tulburarile dispoziţionale induse de substanţe psihoactive). Seturile de criterii pentru majoritatea tulburarilor dispoziţionale necesita prezenţa sau absenţa episoadelor dispoziţionale din prima secţiune. In partea a treia se fac precizari referitoare fie la cel mai recent episod dispoziţional, fie la evoluţia episoadelor recurente.</p>
<h3>Simptomatologie</h3>
<p>Simptomele tipice ale tulburarii depresive sunt:</p>
<p>• dispoziţie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape in fiecare zi, neinfluenţata de circumstanţe, prezenta continuu cel puţin in ultimele doua saptamani.</p>
<p>• pierderea interesului sau a placerii in activitaţi care in mod normal erau placute.</p>
<p>• astenie, fatigabilitate.</p>
<p>Simptome adiţionale intalnite frecvent in tulburarea depresiva sunt:</p>
<p>• pierderea increderii in sine;</p>
<p>• sentimente de vinovaţie, de culpabilitate, de autoreproş;</p>
<p>• ganduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;</p>
<p>• diminuarea capacitaţii de concentrare (indecizie, şovaiala);</p>
<p>• modificarea activitaţii psihomotorii in sensul agitaţiei sau inhibiţiei psihomotorii</p>
<p>• tulburari de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor;</p>
<p>• modificari ale apetitului in sensul scaderii sau creşterii poftei de mancare, cu modificari corespunzatoare de greutate (cel puţin 5% faţa de greutatea din luna precedenta)</p>
<h3>Alte simptome intalnite in tulburarea depresiva sunt:</h3>
<p>• constipaţia care este o consecinţa a sedentarismului, inhibiţiei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor</p>
<p>• cefalee accentuata matinal sau in urma unor situaţii stresante</p>
<p>• dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso-lombare</p>
<p>• modificari de instinct sexual cu scaderea marcata a libidoului.</p>
<p>Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului sau a placerii in activitaţi in mod normal placute; lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe placute; trezirea matinala cu 2 ore mai devreme decat de obicei; agravarea matinala; dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie; scaderea marcata a apetitului, pierdere in greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporala sau mai mult, in ultima luna), scaderea marcata a libidoului. De obicei, acest sindrom somatic este luat in considerare daca sunt prezente cel puţin 4 simptome de acest tip.</p>
<p>Sindromul somatic conform ICD-10</p>
<p>• pierderea interesului sau a placerii in activitaţi in mod normal placute;</p>
<p>• lipsa reacţiei emoţionale la circumstanţe şi evenimente externe placute;</p>
<p>• trezirea matinala (cu 2 ore mai devreme decat de obicei);</p>
<p>• exacerbare matinala;</p>
<p>• dovezi evidente şi obiective de lentoare sau agitaţie psihomotorie;</p>
<p>• scaderea marcata a apetitului;</p>
<p>• pierderi in greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporala sau mai mult, in ultima luna);</p>
<p>• scaderea marcata a libidoului.</p>
<p>Simptomele considerate „somatice” pot fi numite şi „melancolice”, „vitale”, „biologice” sau „endogenomorfe”. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat şi codificat (utilizand cel de-al 5 lea caracter) de cei care doresc sa o faca, insa totodata poate fi ignorat in stabilirea diagnosticului.</p>
<p>Dispoziţia intr-un episod depresiv sever este descrisa de catre persoana respectiva ca fiind o dispoziţie deprimata, trista, disperata sau ca „fara chef”. Uneori este descrisa ca dispoziţie iritabila sau anxioasa. In episoadele deosebit de severe aceasta dispoziţie depresiva capata conotaţii somatice, fiind descrisa ca dureroasa, mai severa decat cea mai intensa durere fizica. Dispoziţia deprimata din cadrul unui episod depresiv este relatata ca fiind diferita calitativ de tristeţe sau de doliu. Exista cazuri in care dispozitia depresiva este negata, dar poate fi evidenţiata prin interviu. Unii pacienţi au un prag scazut pentru plans, alţii in schimb prezinta o scadere a reactivitaţii emoţionale iar alţii pun accentul mai curand pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) decat pe descrierea sentimentelor de tristeţe.</p>
<p>Pierderea interesului sau placerii şi anhedonia sunt aproape intotdeauna prezente, chiar şi in absenţa dispoziţiei depresive. Subiecţii relateaza restrangerea sferei de interese, se simt mai puţin interesaţi de hobby-uri, nu mai simt nici o placere pentru activitaţile care anterior imbolnavirii erau considerate relaxante, distractive. Pacienţii işi pierd interesul atat pentru ambianţa cat şi pentru propria persoana, inclusiv igiena, ţinuta fiind in consecinţa neangrijita. Pacienţii depresivi sunt indiferenţi faţa de orice, chiar şi faţa de activitatea sexuala, işi pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncţionalitaţi şi in final la conflicte maritale. In cazuri extrem de severe, pacienţii işi pierd sentimentele faţa de partener, faţa de copii, aşa numita anestezie psihica dureroasa. Bolnavul se plange ca nu se mai poate bucura, induioşa, intrista, ca nu-şi mai poate manifesta sentimentele faţa de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o maniera dureroasa, deoarece nu mai poate rezona afectiv. Acestei stari de paralizie emoţionala i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea.</p>
<p>Fatigabilitatea, energia scazuta, extenuarea, scaderea randamentului, dificultaţi in iniţierea unor acţiuni, sunt simptome relatate de catre pacientul depresiv cu toate ca activitaţile pe care le efectueaza nu necesita multa energie. In episoadele depresive severe, chiar şi sarcinile zilnice, cum ar fi spalatul, imbracatul dimineaţa sau mancatul sunt epuizante şi par a necesita un efort considerabil. In formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate in membre, ca şi cum ar fi de plumb sau ca şi cum s-ar deplasa prin apa.</p>
<p>Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecţilor afirma ca se straduiesc sa manance sau, in formele severe aceştia descriu mancarea ca fiind fara gust. In formele de depresie atipica apetitul este uneori crescut; pacienţii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau alţi hidraţi de carbon. Cand modificarile de apetit sunt severe poate fi observata fie o pierdere a greutaţii, fie o creştere a acesteia. Hiperfagia, alaturi de bradikinezie pot duce la obezitate şi sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a greutaţii pot avea impact asupra imaginii şi stimei de sine.<br />
Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comuna tulburare de somn fiind insomnia. Depresivii au de regula insomnie mediana (se trezesc in cursul nopţii şi apoi au dificultaţi in a readormi) sau insomnie terminala, (se trezesc cu cateva ore mai devreme decat este ora obişnuita şi nu mai pot readormi) .</p>
<p>Atunci cand este prezenta şi anxietatea, poate sa apara insomnia iniţiala, de adormire, (pacientul adoarme abea dupa o jumatate de ora, o ora dupa ce se aşeaza in pat). In formele de depresie atipica, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurna.</p>
<p>Modificarile psihomotorii includ agitaţia sau lentoarea. Agitaţia este rar intalnita in depresie şi se manifesta prin incapacitatea de a sta liniştit, mersul de colo-colo, frantul mainilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de agitaţie extrema numita raptus melancolic poate sa apara brusc, la pacienţii aparent liniştiţi. Lentoarea este considerata unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifestandu-se in vorbire, in gandire sau in mişcarile corpului. Astfel este prezenta bradilalia, bradipsihia şi bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate extrema in cazul episoadelor depresive severe, manifestandu-se prin stupor sau catatonie (in cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). In acest caz pacientul este incapabil sa indeplineasca pana şi necesitaţile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi evaluata cu precizie de catre o scala dezvoltata de Daniel Widlocher şi colaboratorii sai, scala numita Salpêtrière Retardation Scale.</p>
<p>Sentimentul de inutilitate sau de culpa include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realitaţii sau ruminaţii in legatura cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culpa poate fi de intensitate deliranta (cand un individ este convins ca este raspunzator de „nenorocirile” lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru evenimentele negative ale vieţii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive, alimentandu-si astfel ideile prevalente negative.</p>
<p><strong>Ideile suicidare.</strong> Gandurile de moarte se refera atat la ideile prevalente de inutilitate, cand pacientul nu-şi mai gaseşte rostul, gasind moartea o soluţie posibila şi o alternativa rezonabila (fara planuri specifice sau intenţionale), cat şi la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregatirea activa a suicidului. In depresiile de intensitate severa, chiar daca gandurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesara pentru a le duce la bun sfarşit. Perioada cu risc maxim de suicid este perioada iniţiala a terapiei antidepresive: energia ameliorandu-se mai rapid comparativ cu dispoziţia depresiva şi ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil sa duca la bun sfarşit planul sau suicidar.<br />
Mulţi subiecţi acuza deteriorarea capacitaţii de a gandi, de a se concentra sau de a lua decizii. Secundar scaderii capacitaţii de concentrare a atenţiei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activitaţi intelectuale sunt adesea incapabili sa realizeze performanţele anterioare.</p>
<p>La elevi, scaderea notelor poate demonstra concentrarea redusa a atentiei. La varstnicii cu episod depresiv major, dificultaţile mnezice pot fi acuza principala, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demenţa. Aceste tulburari cognitive se remit dupa tratamentul antidepresiv.</p>
<p>Tulburari ale instinctului sexual. Scaderea dorinţei sexuale apare atat la femei cat şi la barbaţi, sub forma de frigiditate, respectiv impotenţa; tulburarile pot avea consecinţe maritale. Adiţional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greşit considerata o consecinţa a tulburarilor sexuale, pacienţii urmand tratamente hormonale, temporizandu-se astfel tratamentul antidepresiv. Un numar mic de pacienţi diagnosticaţi cu depresie atipica, prezinta creşterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.<br />
Simptomele psihotice apar in cadrul episoadelor depresive severe şi sunt reprezentate indeosebi de ideile delirante şi mai puţin de halucinaţii. Ideile delirante pot fi congruente cu dispoziţia (idei delirante care sunt in concordanţa cu tema depresiva) sau noncongruente cu dispoziţia (idei delirante care nu sunt in concordanţa cu tema depresiva), iar halucinaţiile pot fi de orice natura.<br />
Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaţii, dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar in cadrul depresiei mascate, dominand tabloul clinic.</p>
<p>Diagnosticul conform ICD-10 şi DSM-IV</p>
<h3>Elemente de diagnostic pozitiv:</h3>
<p>Dispoziţie: depresiva, iritabila sau anxioasa.</p>
<p>Manifestari psihologice asociate: lipsa de incredere in sine, stima de sine scazuta, deficit de concentrare, pierderea interesului faţa de activitaţile obişnuite, expectaţii negative, idei legate de moarte şi sinucidere.</p>
<p>Manifestari somatice: inhibiţie psihomotorie (sau agitaţie), anorexie cu pierdere in greutate (sau creştere in greutate), oboseala, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinţei sexuale.</p>
<p>Simptome psihotice: deliruri de devalorizare şi pacat, de referinţa şi persecuţie, de modificare negativa a sanataţii, de saracie, halucinaţii depresive.</p>
<p>Criterii de excludere: absenţa unei condiţii somatice şi/sau cerebrale, precum şi posibilitatea inducerii simptomatologiei de catre o substanţa psihoactiva.</p>
<h3>Evaluare</h3>
<p>Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaza urmatoarele scale:</p>
<p>• Hamilton Depression Scale (HAM-D);</p>
<p>• Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);</p>
<p>• Global Assessment Scale (GAS);</p>
<p>• Clinical Global Impressions (CGI).</p>
<p>• Se mai utilizeaza evaluarea cognitiva.</p>
<h3>Evaluare clinica</h3>
<p>• istoria familiala şi antecedente heredocolaterale;</p>
<p>• istoria psihiatrica, istoricul tratamentului (probleme de complianţa, responsivitate la tratament, durata tratamentului;</p>
<p>• factori de rezistenţa somatici (anemie feripriva, hipoproteinemie, disfuncţie tiroidiana), adicţie şi consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.</p>
<p>Probleme de diagnostic diferenţial</p>
<p>• tulburare depresiva datorata unei condiţii medicale generale;</p>
<p>• tulburare depresiva indusa de substanţe;</p>
<p>• doliu;</p>
<p>• tulburare schizoafectiva;</p>
<p>• schizofrenie;</p>
<p>• tulburari de personalitate;</p>
<p>• tulburare de adaptare cu dispoziţie depresiva;</p>
<p>• tulburari primare ale somnului;</p>
<p>• tulburari anxioase cu depresie.</p>
<h3>Evoluţie</h3>
<p>Durata minima naturalp a unui episod depresiv este evaluata la 3-9 luni. Se recunosc:</p>
<p>• episod depresiv unic;</p>
<p>• 1-3 episoade depresive pe parcursul vieţii;</p>
<p>• episoade multiple;</p>
<p>• episoade depresive in cadrul tulburarii bipolare tip I, II şi III. In acest context, remarcam tendinţa de viraj dispoziţional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medicaţie antidepresiva, in special antidepresive triciclice şi antidepresive din noua generaţie, cu acţiune duala (tulburare bipolara tip IV).</p>
<p>In cadrul evoluţiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmatoarele faze: acuta, de raspuns terapeutic, remisiune, recadere şi recurenţa.</p>
<h3> Evoluţia episodului depresiv (dupa Malhi şi Bridges, 1998)</h3>
<p>Perspectiva biologica demonstreaza diferenţe semnificative intre primul episod de depresie şi depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit predominent</p>
<p>presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutica fiind dependenta de adecvanţa terapeutica. Prin adecvanţa terapeutica se inţelege alegerea unui antidepresiv cat mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvanţa terapetuica este o sursa importanta de remisiuni incomplete cu recidive şi complicaţii somatice potenţiale sau cu rezistenţa terapeutica. Un aspect de risc particular este reprezentat de tendinţa la viraj dispoziţional.</p>
<p>Primul episod depresiv are urmatoarele caracteristici biologice:</p>
<p>• Sinapsa cu plasticitate conservata;</p>
<p>• Alterari ale unei singure linii biochimice;</p>
<p>• Conservarea structurilor hipocampice;</p>
<p>• Risc cardiovascular minim;</p>
<p>• Nivel cortizolic in limite normale.</p>
<h3>Depresia cu episoade multiple implica:</h3>
<p>• Sinapsa displastica;</p>
<p>• Alterari structurale hipocampice;</p>
<p>• Risc cardiovascular inalt;</p>
<p>• Hiperactivitate cortizolica ce amplifica comorbiditaţile somatice.</p>
<p>Nota: Condiţiile de stres de tip PTSD modifica integrarea şi adaptarea la condiţii noi (coping modificat prin brutalitatea schimbarii statutului) amplifica hipercortizolemia, perturba imunitatea, creşte riscul cardiovascular şi de alteari neurostructurale, in special asupra sistemelor cerebrale implicate in cogniţie.<br />
Organizarea simptomatica complexa a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influenţata semnificativ de numarul de episoade şi calitatea remisiunii (fig. 3)</p>
<h3> Diagrama simptomatica in funcţie de numarul de episoade</h3>
<p>COMORBIDITAŢI SOMATICE ŞI PSIHIATRICE</p>
<p>Depresia şi AVC</p>
<p>S-a evidenţiat o prevalenţa a tulburarii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dupa accident vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study &#8211; PCSSI): 15% (11-19%) depresie majora şi 8% (5-11%) depresie minora. Nu s-a gasit o diferenţa semnificativa pe sexe si nici intre pacienţii la primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului 9% dintre barbaţi şi 13% dintre femei aveau depresie diagnosticata. Dupa un an, 56% dintre barbaţi (40% depresie majora şi 16% minora) şi 30% dintre femei (12% majora şi 18% minora) erau inca depresivi. (Leff, 1990)</p>
<p>Depresia şi bolile cardiovasculare</p>
<p>Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este intamplatoare, ci este foarte probabil ca ele sa aiba in comun o vulnerabilitate genetica. Au fost raportate valori ale prevalenţei depresiei majore intre 17% şi 27% la pacienţii spitalizaţi cu afecţiuni ale coronarelor, depresia fiind considerata un factor de risc pentru boli coronariene şi stroke, prin mecanisme ce implica factori de psihostress, dismetabolici, dar şi neurobiochimici, stress oxidativ şi scaderea nivelului de dopamina ce favorizeaza spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995)</p>
<p>Depresia in schizofrenie</p>
<p>In contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar in schizofrenie ramane inalta, cu o tendinţa de creştere permanenta, suicidul finalizat fiind estimat iniţial la 7% (Johnston, 1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) şi actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), in timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995).<br />
Prezenţa suicidului in evoluţia pacientului cu schizofrenie a determinat şi reconsiderarea simptomatologiei depresive in cadrul acestei entitaţi nosologice, depresia devenind o ţinta importanta a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuata de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaza rata depresiei ca fiind variabila intre 7% şi 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele de tip psihopatologic:</p>
<p>• depresia ca şi simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (conştientizarea bolii şi implicit a gravitaţii acesteia);</p>
<p>• depresia secundara pierderii capacitaţii de comunicare, direct proporţionala cu retracţia autista şi pierderea independenţei eului;</p>
<p>• depresia ca şi simptom psihotic acut şi independent, evoluand dupa episodul acut.</p>
<p>• simptomatologia prodromala de tip depresie „atipica.</p>
<p>Utilizand Calgary Depression Scale for Schizophrenia şi Quality of Life Scale – Brasil a fost investigata prevalenţa depresiei in schizofrenie şi factorii de risc asociaţi, inclusiv calitatea vieţii. Depresia majora a fost prezenta la 56% dintre pacienţii cu schizofrenie. In cazul pacienţilor cu o calitate a vieţii scazuta, exista trei factori asociaţi depresiei: prezenţa simptomelor de schizofrenie, numarul de medicamente administrate şi lipsa activitaţilor casnice. (Cardoso, 2007)</p>
<h3>Depresia in Boala Alzheimer</h3>
<p>Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avand o puternica fundamentare explicativa de tip neurodegenerativ. Daca simptomatologia clinica a bolii a fost evaluata corect inca de la prima descriere, stadializarea şi evoluţia bolii au fost in permanenţa o ţinta a cercetarilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice şi neuroimagistice, reuşindu-se o stadializare in funcţie de intensitatea elementelor deteriorative, in concordanţa cu modificarile anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoaşterea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) şi confirmarea faptului ca 50% din pacienţii cu MCI, in urmatoarele 16 luni intrunesc criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer, reactualizeaza importanţa diagnosticului precoce, existand suficiente date care sa sugereze posibilitatea unor evaluari obiective, corecte, bazate pe markeri neurobiologici, neuroradiologici şi neurobiochimici.</p>
<p>Importanţa evaluarii depresiei in prodromul şi evoluţia bolii Alzheimer a fost determinata de recunoaşterea faptului ca tulburarea depresiva reprezinta un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci cand este situata prodromal şi un factor ce precipita deteriorarea cognitiva cand apare pe parcursul evoluţiei bolii. Semnificaţia tulburarii depresive in boala Alzheimer poate fi asociata şi riscului cardiac şi vascular-cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporţionala cu riscul de stroke.</p>
<p>Depresia este cea cea mai frecventa tulburare psihopatologica non-cognitiva, atat in fazele prodromale cat şi pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalenţa tulburarii este estimata in general intre 30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente şi stadiul mediu de evoluţie intre 15-24% (Powlishta, 2004).</p>
<h3>PROBLEME DE DIAGNOSTIC</h3>
<p>Diferenţierea gradelor de severitate a episoadelor depresive</p>
<p>Dispoziţia depresiva variaza de la o zi la alta, este adesea neinfluenţata de circumstanţe, dar poate totuşi prezenta o variaţie diurna caracteristica. In unele cazuri, anxietatea, suferinţa şi agitaţia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispoziţiei poate fi mascata de tulburari adiţionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool, comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente sau a preocuparilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este necesara o perioada de minimum 2 saptamani, putand fi acceptate şi perioade mai scurte de timp, daca debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe.</p>
<p>Diferenţierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uşor, moderat, sever) a fost impusa de necesitaţile terapeutice.</p>
<p>Episodul depresiv uşor se caracterizeaza prin simptome depresive de intensitate redusa, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezinta o dispoziţie depresiva de intensitate redusa, (accentuata matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scaderea capacitaţii de concentrare a atenţiei care au drept consecinţa scaderea randamentului profesional. Apare o inhibiţie a instinctelor, respectiv scaderea apetitului şi libidoului şi insomniile de trezire. Episodul depresiv uşor poate trece frecvent neobservat atat de catre pacient cat şi de catre anturajul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesita internare, subiecţii cu episoade depresive uşoare sunt intalniţi mai frecvent in asistenţa primara.</p>
<p>Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uşor (F32.0)</p>
<p>Dispoziţia depresiva, pierderea interesului şi a placerii, fatigabilitatea crescuta sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puţin 2 din cele 3 simptome tipice şi cel puţin inca 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie sa aiba o intensitate deosebita. Durata minima a intregului episod este de aproximativ 2 saptamani. Subiecţii diagnosticaţi cu episod depresiv au unele dificultaţi in a-şi indeplini activitaţile profesionale şi sociale obişnuite.</p>
<p>Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refera la prezenţa sau absenţa simptomelor somatice:</p>
<p>• Episod depresiv uşor fara simptome somatice (F32.00) cand criteriile pentru episodul depresiv uşor sunt intrunite şi nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar cateva din ele.</p>
<p>• Episod depresiv uşor cu simptome somatice (F32.01) cand criteriile pentru episodul depresiv uşor sunt intrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (daca sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobişnuit de severe, poate fi justificata utilizarea acestei categorii).</p>
<p>Episodul depresiv moderat se caracterizeaza printr-o dispoziţie depresiva mai intensa decat cea a episodului depresiv uşor, intreaga simptomatologie fiind sesizabila atat de catre pacient cat şi de catre anturaj. Pacientul relateaza singur, fara a fi intrebat, dispoziţia trista şi restrangerea sferei de interese atat faţa de preajma cat şi faţa de propria persoana; se asociaza bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea matinala. Inhibiţia instinctelor este mai accentuata comparativ cu episodul depresiv uşor: apare inapetenţa cu scaderea in greutate,( pacientul fiind indemnat sa se alimenteze), scaderea libidoului cu frigiditate şi impotenţa. Ideaţia este centrata de ideile prevalente cu conţinut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care insa nu sunt de intensitate deliranta.</p>
<p>Sindromul somatic este in general prezent, simptomele somatice fiind mai intense decat in cazul episodului depresiv uşor. Depresia moderata asociaza frecvent cu anxietatea, simptomele celor doua entitaţi fiind de obicei intricate.</p>
<p>Depresia mascata a aparut ca şi concept in urma cu aproape 20 de ani, fiind descrisa de catre Kielholtz in cadrul episodului depresiv moderat. Aceasta entitate include acele forme ale depresiei care se manifesta prin simptome inşelatoare, care camufleaza simptomele depresive şi care se remit in urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipaţie, inapetenţa, scadere ponderala. Alte simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitaţiile, durerile genito-urinare, crampele şi furnicaturile. Acest tip de pacienţi sunt mari consumatori de servicii medicale, prezentandu-se la medici de diverse specialitaţi, in urgenţa, ajungand doar in final la psihiatru, substratul organic fiind absent.</p>
<h3>Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)</h3>
<p>Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puţin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, şi cel puţin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesenţial, daca este prezenta in general o gama larga de simptome. Durata minima a intregului episod este de 2 saptamani. Un subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificultaţi importante in a-şi continua activitaţile sociale, profesionale sau domestice.</p>
<p>Al 5-lea caracter poate fi utilizat şi in acest caz pentru a specifica prezenţa simptomelor somatice:</p>
<p>• Episod depresiv moderat fara simptome somatice (F32.10) cand criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt indeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mica intensitate.</p>
<p>• Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cand criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderata sunt indeplinite, şi 4 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (daca sunt prezente numai 2 sau 3 simptome şi sunt neobişnuit de severe, poate fi justificata folosirea acestei categorii).</p>
<p>Episodul depresiv sever, fara simptome psihotice se caracterizeaza prin dispoziţie depresiva intensa acompaniata in special de tulburari ale activitaţii motorii. Activitatea motorie poate fi modificata fie in sens pozitiv (agitaţia psihomotorie), fie in sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua pana la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaza prin imobilitate completa sau aproape completa in care subiectul pare inţepenit, este lipsit de reacţie la anturaj, şi are o mimica impietrita care exprima durere sau anxietate. Se insoţeşte frecvent de refuzul pacientului de a comunica şi de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitaţia psihomotorie din starile depresive se mai numeşte „raptus melancolic”, apare brusc, fara motiv, la bolnavi aparent liniştiţi anterior. Este o stare de nelinişte extrema care poate include violenţa, uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliza.</p>
<p>Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar şi cel de conservare fiind inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentand insomnii mixte severe (de adormire, de trezire şi ale mijlocului nopţii). Dispoziţia depresiva este maxima dimineaţa, la trezire, cand poate sa apara tentativa de autoliza in maniera de raptus suicidar.<br />
Asemenea episodului depresiv moderat, şi episodul depresiv sever se poate asocia cu anxietate de intensitate severa, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv sever este incapabil sa faca faţa cerinţelor sociale, profesionale şi familiale, prezentand o scadere marcata a calitaţii vieţii.</p>
<p>Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fara simptome psihotice (F32.2)</p>
<p>Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente şi in plus, 4 sau mai multe simptome comune, unele avand intensitate severa. Daca simptomele importante, cum ar fi agitaţia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil sa descrie alte simptome in detaliu. Episodul depresiv dureaza de obicei cel puţin 2 saptamani, dar daca simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit şi la o durata a episodului sub 2 saptamani. In timpul episodului depresiv sever este foarte puţin probabil ca pacientul sa-şi continue activitaţile sociale, profesionale sau domestice.</p>
<p>Sindromul somatic, este intotdeauna prezent in episodul depresiv sever şi in consecinţa nu va exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia.</p>
<p>Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numeşte depresie deliranta deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaza cu halucinaţiile şi impreuna domina tabloul clinic. Delirul este congruent dispoziţional atunci cand sunt prezente idei delirante micromanice cu conţinut depresiv: de culpabilitate/vinovaţie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate şi delirul hipocondriac. Delirul incongruent dispoziţional, include idei delirante cu conţinut paranoid (de relaţie, persecuţie, prejudiciu, urmarire). Ideile delirante de persecuţie sunt considerate congruente dispoziţional doar atunci cand tema acestora porneşte de la o premiza depresiva. Riscul suicidar este prezent şi in acest caz, tentativa suicidara fiind realizata sub imperiul trairilor delirant halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)</p>
<p>Un episod este depresiv sever cand intruneşte criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, şi delirurile, halucinaţiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implica de obicei ideea de pacat, saracie sau dezastre iminente, a caror responsabilitate poate fi asumata de pacient. Halucinaţiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defaimatoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub forma de mirosuri de murdarie, putrefacţie sau de carne in descompunere. Lentoarea psihomotorie severa poate evolua spre stupor. Daca e necesar, delirurile sau halucinaţiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispoziţia. „Incongruent” se refera la delirurile şi halucinaţiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referinţa fara nici un conţinut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnificaţie emoţionala deosebita.</p>
<h3>Deficitul cognitiv in depresie – aspect epidemiologice:</h3>
<p>Prevalenţa deficitului cognitiv mediu in depresie are valori cuprinse intre 25% şi 50%, cu mult mai mare decat prevalenţa deficitului cognitiv mediu la pacienţi fara depresie (3% &#8211; 6%).<br />
O implicaţie clinica importanta este aceea ca deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista şi dupa ameliorarea simptomatologiei depresive. (Potter, 2007)</p>
<h3>Depresia unipolara şi bipolara</h3>
<p>Divizarea depresiei in cele doua categorii pare a fi dependenta de factori de vulnerabilitate genetica şi biologica. Datele studiilor epidemiologice au variaţii importante, fiind influenţate şi de componente etnice, culturale, sociale.</p>
<p>Studiile de psihofarmacogenetica au confirmat riscul de viraj dispoziţional la administrarea de medicamente psihotrope. Cu atat mai dificila este aceasta dihotomie tradiţionala nozografica, cu cat influenţa factorului biologic cerebral este dependenta de unele comorbiditaţi ce pot fi asociate tulburarii depresive iniţiale: factorul vascular, metabolic, traumati şi toxic. Depresia este estimata in practica curenta la nivelul asistenţei primare, la 20% din totalul pacienţilor cu suferinţe psihiatrice. Experienţa noastra sugereaza ca 30% din pacienţii depresivi fac la un moment dat al evoluţiei un viraj dispoziţional, devenind depresii bipolare.</p>
<p>Variaţiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferenţe genetice in diferite populaţii, explicand valori epidemiologice diferite şi confirmand indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra populaţiei chineze au estimat valori ale prevalenţei de 0.4% pentru tulburarea bipolara şi 1.4% pentru depresia unipolara majora. Pentru prevalenţa au fost sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia unipolara, comparativ cu ratele incidenţei anuale de 2.5% pentru episodul maniacal şi 10.3% pentru depresia majora. (Kessler, 1994)<br />
Pentru estimarea ratelor in tulburarea bipolara şi depresia majora s-au folosit sondaje epidemiologice pe zece tari: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Franţa, Germania de vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, şi Noua Zeelanda. Exista o variaţie larga a ratelor pentru depresia majora pe toata durata vieţii: 1,5% in Taiwan, pana la 19% in Liban. Ratele anuale pornesc de la 0,8% in Taiwan pana la 5,8% in Noua Zeelanda. Pentru tulburarea bipolara, ratele lifetime variaza intre 0,3% in Taiwan şi 1,5% in Noua Zeelanda. (Weissman, 1996)</p>
<p>Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dupa severitate</p>
<p>Episod depresiv Criterii ICD-10 Criterii DSM-IV-TR</p>
<p>Uşor Doua simptome tipice</p>
<p>Doua simptome comune Dispoziţie depresiva sau pierderea interesului şi placerii+4 simptome adiţionale (1)-(9)</p>
<p>Deteriorare sociala şi profesionala minora</p>
<p>Moderat Doua simptome tipice</p>
<p>Trei sau mai multe simptome comune Dispoziţie depresiva sau pierderea interesului şi placerii+4 simptome adiţionale (1)-(9)</p>
<p>Deteriorare sociala şi profesionala moderata</p>
<p>Sever Trei simptome tipice</p>
<p>Patru sau mai multe simptome comune Dispoziţie depresiva sau pierderea interesului şi placerii+4 simptome adiţionale (1)-(9)</p>
<p>Deteriorare sociala şi profesionala majora</p>
<p>Dupa Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29</p>
<p>Nota: In aprecierea intensitaţii episoadelor depresive, psihiatria biologica atrage atenţia asupra imprevizibilitaţii amplificarii simptomatologiei in condiţiile evoluţiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologica şi biochimica. Opinia noastra este de a trata depresia cu aceeaşi seriozitate, indiferent de aparenţa intensitaţii.</p>
<h3>STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE IN TULBURAREA DEPRESIVA</h3>
<p>In cadrul evoluţiei depresiei se recunosc urmatoarele etape:</p>
<p>• Etapa premorbida, caracterizata prin prezenţa simptomelor izolate de tip depresiv sau a trasaturilor de personalitate de tip depresiv. Persistenţa acestor modificari asociate cu spectrul tulburarii depresive in antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare şi instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic.</p>
<p>• Etapa prodromala, caracterizata prin amplificarea unor simptome izolate, in special persistenţa tulburarii de somn, pierderea capacitaţilor de coping şi reacţie emoţionala, cu cantonarea in atitudine defensiva. Frecvent in aceasta etapa pot aparea simptome somatice (masca somatica a tulburarii depresive).</p>
<p>• Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita existenţa cotidiana sau fizica a pacientului şi impune masuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condiţie importanta a conservarii plasticitaţii sinaptice.</p>
<p>Nota: Tratamentul cu substanţe antidepresive efectuat pe baza opţiunii simptomatice şi nu etiopatogenice, nerespectand criteriile adecvanţei terapeutice determina remisiunea completa numai a 25% din cazuri.</p>
<p>• Remisiunea, definita prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluata pe scala Hamilton (scor HDS <;7)</p>
<p>Nota: Remisiunea incompleta la primul episod este prezenta la 75% din cazurile tratate in condiţiile de nonadecvare terapeutica, riscurile remisiunii incomplete fiind:</p>
<p>&#x25aa; Recidive frecvente &#8211; episoade multiple;</p>
<p>&#x25aa; Modificarea raportului neurobiologic şi neurobiochimic;</p>
<p>&#x25aa; Scaderea neuroprotecţiei şi neurolezionalitate;</p>
<p>&#x25aa; Complicaţii somatice;</p>
<p>&#x25aa; Rezistenţa terapeutica.</p>
<p>• Recaderea reprezentata de reapariţia simptomelor depresive al caror scor HDS>;17 in primele 6 saptamani dupa prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<;7, dar cel mai frecvent este semnalizata de remisiunea incompleta HDS>;7 sau de persistenţa unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultaţile cognitive.</p>
<p>• Recurenţa, reprezentata de un nou episod depresiv reaparut dupa cel puţin 6 luni de la remisiune, in timp ce menţinerea unei simptomatologii de tip remisiune incompleta pe o durata de peste 6 luni determina persistenţa.</p>
<p>Factorii de risc pentru episod depresiv, recadere, recurenţa se grupeaza in:</p>
<p>• Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social şi discriminarea sociala şi nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele necasatorite prezinta o frecvenţa de 4 ori mai mare decat cele casatorite);</p>
<p>• Factori predispozanţi somatici: apariţia sau persistenţa unor tulburari somatice sau a unor condiţii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutica;</p>
<p>• Factori precipitanţi: psihostresul social, consumul de substanţe psihoactive sau psihodisleptice.</p>
<p>Obiective terapeutice generale:</p>
<p>• Reducerea simptomelor depresive, a anxietaţii şi a disfuncţiei cognitive;</p>
<p>• Obţinerea remisiunii complete;</p>
<p>• Prevenirea recaderilor, recidivelor, recurenţei şi persistenţei;</p>
<p>• Siguranţa şi tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse şi a riscurilor terapeutice, inclusiv a indexului terapeutic;</p>
<p>Nota: Rscul major al evoluţiei depresiei este determinat de componenta suicidara, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaţia prescrisa.</p>
<p>• Asigurarea neuroprotecţiei cu conservarea eficienţei sinaptice şi evitarea modificarilor structurale cerebrale.</p>
<h3>MEDICAŢIA ANTIDEPRESIVA</h3>
<p>Generalitaţi</p>
<p>Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dupa Frank – 1991, sa permita controlul Responsivitaţii, Remisiunii, Recaderii, Recurenţei.</p>
<p>Dupa Baldwin – 2003, antidepresivul ideal ar trebui sa indeplineasca urmatoarele criterii:</p>
<p>• eficacitate:</p>
<p>o in toate tipurile clinice de tulburare depresiva;</p>
<p>o in depresia uşoara, moderata şi severa,</p>
<p>o obţinerea remisiunii in episodul acut;</p>
<p>o la toate grupele de varsta;</p>
<p>o instalare rapida a efectului;</p>
<p>o raport optim cost / eficienţa.</p>
<p>• acceptabilitate (complianţa):</p>
<p>o doza unica zilnica (monodoza);</p>
<p>o efecte adverse minime;</p>
<p>o influenţa minima asupra activitaţii profesionale / habituale;</p>
<p>o buna toleranţa in afecţiuni organice şi somatice;</p>
<p>o lipsa de interacţiuni medicamentoase;</p>
<p>o siguranţa vitala la over-dose.</p>
<h3>Principalele clase de medicamente antidepresive</h3>
<p>Antidepresive din prima generaţie – triciclice şi tetraciclice (imipramina, clomipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina, maprotilina, mianserina).<br />
Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptarii presinaptice pentru 5-HT şi NA, capacitate de blocare puternica a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terţiare) şi a receptorilor NA (amine secundare).</p>
<p>Efecte adverse:</p>
<p>• efecte anticolinergice (retenţie urinara, constipaţie, creşterea tensiunii intraoculare, producerea şi accentuarea deficitului cognitiv);</p>
<p>• efecte antihistaminergice (sedare, creştere in greutate);</p>
<p>• efecte secundare blocadei receptorilor ï¡-NA (sedare, hipotensiune ortostatica);</p>
<p>• efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subita);</p>
<p>• efecte neurotoxice (stari confuzionale, delirium, mişcari dezordonate, convulsii);</p>
<p>• efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avand un index terapeutic extrem de scazut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.</p>
<h3>Contraindicaţii:</h3>
<p>• tulburari cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat şi/sau tulburari de ritm cardiac;<br />
• glaucom;<br />
• adenom de prostata;<br />
• antecedente care sugereaza bipolaritatea;<br />
• Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaţiei din prima generaţie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic.<br />
Datorita non-specificitaţii psihofarmacologice a efectelor secundare şi a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomanda a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sanatoase, care sa dispuna anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologica (clinic şi EKG), neurologica (clinic şi EEG), hematologica, oftalmologica şi urologica. Dupa instituirea tratamentului, pacienţii necesita reevaluari la interval de 3-6 luni.</p>
<p>Tabel III Proprietaţi psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele convenţionale</p>
<p>Nivel presinaptic</p>
<p>Inhibiţia recaptarii Nivel postsinaptic<br />
Afinitate pentru receptori<br />
NA 5-HT DA Alpha1 Alpha 2 H1 MUSC 5HT2 D2<br />
Amitriptilina + ++ 0 +++ + ++++ ++++ +++ 0<br />
Clomipramina + +++ 0 ++ 0 + ++ ++ 0<br />
Doxepin ++ + 0 ++ 0 +++ ++ +++ 0<br />
Imipramina + + 0 ++ 0 + ++ ++ 0<br />
Maprotilina ++ 0 0 + 0 ++ + + 0<br />
Mianserina ++ ++ 0 + + + + +++ 0<br />
Nortriptilina ++ + 0 + 0 + ++ + 0</p>
<h3>Antidepresive din a doua generaţie</h3>
<p>Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei &#8211; SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram).</p>
<p>Efecte psihofarmacologice</p>
<p>• Dispun de proprietaţi relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru sertotonina.</p>
<p>Efecte secundare:</p>
<p>• digestive (greaţa, voma) datorate activarii serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici;</p>
<p>• agitaţie psihomotorie şi creşterea semnificativa a anxietaţii in depresiile non-serotoninice;</p>
<p>• akatisie, parkinsonism;</p>
<p>• sedare, ameţeli (10-20 %), disfuncţie sexuala la barbaţi şi femei;</p>
<p>• sindrom de discontinuitate;</p>
<p>• sindrom serotoninergic;</p>
<p>• fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;</p>
<p>• convulsii.</p>
<p>Contraindicaţii:</p>
<p>• depresiile non-serotoninice;</p>
<p>• antecedente convulsivante;</p>
<p>• parkinsonism.</p>
<p>Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetina)</p>
<p>Acţiune psihofarmacologica</p>
<p>• proprietaţi relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru noradrenalina.</p>
<p>Efecte secundare:</p>
<p>• activarea NA poate determina creşterea anxietaţii şi insomnie.</p>
<p>Contraindicaţii:</p>
<p>• depresiile non-adrenergice;</p>
<p>• anxietate marcata.</p>
<p>Inhibitori ai recaptarii noradrenalinei şi dopaminei – NDRI (bupropionul)</p>
<p>Acţiune psihofarmacologica</p>
<p>• proprietaţi relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru NA şi DA in doze terapeutice, aducand un beneficiu in depresia dopamino-dependenta (10-12% din totalul depresiilor).</p>
<p>Efecte secundare:</p>
<p>• potenţeaza riscul proconvulsivant;</p>
<p>• rare tulburari digestive;</p>
<p>• insomnie.</p>
<p>Contraindicaţii:</p>
<p>• pacienţii cu antecedente de hipertensiune arteriala, convulsii şi comportament suicidar.</p>
<p>Inhibitori ai recaptarii serotoninei, noradrenalinei – NSRI (venlafaxina, duloxetina, minalcipran)</p>
<p>Acţiune psihofarmacologica</p>
<p>• dispun de proprietaţi relativ selective pentru inhibarea recaptarii la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA in funcţie de doza (venlafaxina).</p>
<p>Nota: Venlafaxina in doze mari (peste 225 mg) influenţeaza nivelul de dopamina fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutica. In plus, toate antidepresivele din aceasta categorie par a avea cea mai rapida acţiune in tulburarile depresive severe.</p>
<p>• Duloxetina şi minalcipranul influenţeaza semnificativ fibromialgia.</p>
<p>Efecte secundare:</p>
<p>• creşterea tensiunii arteriale;</p>
<p>• interferenţa cu citocromul P-450;</p>
<p>• rare tulburari digestive.</p>
<p>Contraindicaţii:</p>
<p>• pacienţii cu antecedente de hipertensiune arteriala ce necesita stricta monitorizare;</p>
<p>• pacienţi cu algii persistente in care suferinţa organica de risc nu a fost precizata.</p>
<p>Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)</p>
<p>Acţiune psihofarmacologica</p>
<p>• mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei şi acţiune postsinaptica asupra receptorilor 5-HT2 şi 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliorand disfuncţia sexuala.</p>
<h3>Efecte secundare:</h3>
<p>• risc de viraj hipomaniacal şi maniacal.</p>
<p>Nota: Trazodona dispune de efecte asemanatoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaţie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit in totalitate de efecte anticolinergice. In plus, amelioreaza calitatea somnului şi imbunataţeşte semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive ii limiteaza utilizarea la pacienţii cu sensibilitate gastro-intestinala.</p>
<p>Antidepresive cu acţiune modulatoare serotoninergica (tianeptina) şi serotoninergica/melatoninica (agomelatina)</p>
<p>Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizand o ranforsare globala a transmisiei 5-HT. Ca şi calitaţi speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezinta interferenţe cu citocromul P-450, putand fi utilizata in asociere cu alte clase de medicamente in situaţia depresiilor ce insoţesc tulburari somatice. Are acţiune neuroplastica, majoritatea studiilor confirmand ameliorarea semnificativa a volumului hipocampal.</p>
<p>Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 şi MT2) şi un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indica faptul ca agomelatina nu are niciun efect asupra recaptarii de monoamine şi nici o afinitate faţa de receptorii alfa şi beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici şi ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifica eliberarea dopaminei şi noradrenalinei in cortexul frontal şi nu influenţeaza concentraţiile extracelulare de serotonina. Agomelatina este metabolizata in principal de catre citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) şi de catre CYP2C9/19 (10%).</p>
<p>Contraindicaţii: Hipersensibilitate la substanţa activa sau la oricare dintre excipienţi; insuficienţa hepatica (ciroza sau boala hepatica activa); utilizarea concomitenta a inhibitorilor puternici de CYP1A2</p>
<p>Efecte adverse:cefalee, ameţeli, greaţa, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroza, fatigabilitate, anxietate</p>
<p>Nota: Au fost semnalate creşteri >;3 ori limita superioara a valorilor normale ale ALAT şi/sau ASAT</p>
<h3>Clasificarea psihofarmacologica a antidepresivelor</h3>
<p>• Antidepresive cu acţiune predominant presinaptica (unimodale):</p>
<p>• acţiune asupra unui singur neurotransmiţator (single target):</p>
<p>o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;</p>
<p>o NRI: reboxetina.</p>
<p>• acţiune multipla (multiple target):</p>
<p>o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran</p>
<p>o NDRI: bupropion</p>
<p>• Antidepresive cu acţiune pre- şi postsinaptica (duale) noradrenergica şi serotoninergica:</p>
<p>• triciclice:</p>
<p>o imipramina;</p>
<p>o clomipramina;</p>
<p>o trimipramina;</p>
<p>o nortriptilina;</p>
<p>o amitriptilina;</p>
<p>o doxepina.</p>
<p>• tetraciclice:</p>
<p>o mianserina;</p>
<p>o maprotilina.</p>
<p>• Antidepresive cu structura ciclica „atipica” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):</p>
<p>o buspirona;</p>
<p>o trazodona;</p>
<p>o tianeptina;</p>
<p>o agomelatina.</p>
<p>• Antidepresive NaSSA</p>
<p>o mirtazapina.</p>
<p>Nota: prescurtarile utilizate in clasificarea antidepresivelor, ce reprezinta „acronimul“ acţiunii farmacologie sunt utilizate şi la prezentarea algoritmului terapeutic.</p>
<p>Tabelul IV Acţiunea psihofarmacologica selectiva a antidepresivelor din a doua generaţie</p>
<p>Serotonina 5-HT Noradrenalina NA Dopamina DA</p>
<p>Bupropion 0 / + + ++</p>
<p>Fluoxetina ++++ 0 0 / +</p>
<p>Fluvoxamina ++++ 0 0 / +</p>
<p>Mirtazapina +++ ++ 0</p>
<p>Paroxetina ++++ 0 0 / +</p>
<p>Reboxetina 0 ++++ 0</p>
<p>Sertralina ++++ 0 0 / +</p>
<p>Trazodona ++ 0 0</p>
<p>Venlafaxina ++++ +++ 0 / +</p>
<p>Legenda: ++++ &#8211; inalta; +++ &#8211; moderata; ++ &#8211; slaba; + &#8211; foarte slaba; 0 &#8211; nula</p>
<p>Indicaţiile utilizarii medicamentelor antidepresive</p>
<p>Analiza semiologica a depresiei şi a modificarii simptomatologiei depresive de catre medicaţia antidepresiva a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra conţinutului şi formelor clinice de depresie:</p>
<p>• dispoziţia sau timia depresiva, exprimata prin tristeţe vitala, durere morala, autoacuzare, comportament suicidar, proiecţie negativa a viitorului, ruminaţii morbide cu idei recurente de moarte.</p>
<p>Este vorba despre acţiunea timoanaleptica, antidepresivele fiind capabile de a creşte tonusul dispoziţional şi chiar de a realiza virajul spre euforie sau manie;</p>
<p>• inhibiţia psihomotorie, cuprinzand dezinteresul pentru efectuarea oricaror activitaţi. Este vorba despre acţiunea dezinhibitorie sau stimulanta, psihotonica;</p>
<p>• anxietatea, asupra careia acţioneaza antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.</p>
<p>In funcţie de semiologia depresiei:</p>
<p>• depresia astenica, raspunzand la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafaxina);</p>
<p>• depresia inhibata (akinetica), asociind disfuncţie cognitiva, are drept cauza disfuncţia noradrenergica sau dopaminergica, sensibila la antidepresive noradrenergice şi dopaminergice;</p>
<p>• depresia anxioasa, cu risc suicidar crescut, deseori corelata cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaza de tratament cu antidepresive serotoninice;</p>
<p>• depresia ostila, asociata cu factori de comorbiditate (adicţie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorata unui deficit 5-HT.</p>
<p>Antidepresivele sunt utile in forme particulare de depresie:</p>
<p>• depresia mascata şi echivalenţele somatice depresive;</p>
<p>• depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie facuta cu prudenţa şi controlul atent al efectelor secundare;</p>
<p>• tulburarea depresiva şi anxioasa a varstnicului;</p>
<p>• depresia alcoolicului, in care se recomanda folosirea cu precadere a noilor antidepresive (fluoxetina, Prozac), cu rezultate promiţatoare şi mai ales a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaza cu citocromul P 450;</p>
<p>Acţiunea terapeutica a antidepresivelor depaşeşte, insa, vastul cadru al depresiilor:</p>
<p>• este de semnalat in primul rand eficienţa lor in tulburarile anxioase şi, in particular, in cazul atacului de panica, cu bune rezultate in 70-90 % dintre cazuri in cursul unui tratament de 6-8 saptamani, in doze mai mici decat cele prescrise in tratamentul depresiei pure. Rezultatele sunt mai puţin convingatoare in ceea ce priveşte anxietatea de anticipare şi conduitele de evitare obsesivo-compulsive;</p>
<p>• efectele dezinhibitorii sunt utile in tratamentul schizofreniei cu simptome negative şi al sindromului postneuroleptic, in tulburarea obsesivo-compulsiva şi dezvoltarile hipocondriace, eficacitatea lor fiind insa inferioara utilizarii antipsihoticelor atipice in schizofrenia cu fenomene negative;</p>
<p>• efectul sedativ reduce tensiunea anxioasa şi acţioneaza asupra tulburarilor somnului;</p>
<p>• acţiunea la nivel central este implicata in tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei şi migrenei, sindroamelor dureroase de origine centrala, indicaţie preponderenta pentru aminele terţiare, SSRI, antidepresivele „duale”, tianeptina. Un rol deosebit il ocupa depresia post stroke;</p>
<p>• in domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele şi-au dovedit acţiunea benefica in boli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natura canceroasa;</p>
<p>• anumite antidepresive de tipul viloxazinei şi minaprinei exercita un efect dezinhibitor asupra activitaţii sexuale;</p>
<p>• depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatica;</p>
<p>• sindromul de stres posttraumatic.</p>
<p>Observaţii importante:</p>
<p>A. Medicamentele triciclice şi tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologica de acţiune, raspunzand parţial criteriului adecvanţei terapeutice; au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutica fiind obţinuta la doze inalte cu un index terapeutic redus. Determina efecte secundare severe şi riscuri majore in administrarea in ambulatoriu (intoxicaţie voluntara cu risc letal inalt prin cardiotoxicitatea remarcabila şi indexul terapeutic foarte scazut).</p>
<p>Medicamentele tri- şi tetraciclice nu pot fi, in general, administrate in monoterapie şi monodoza, necesitand asocieri (de cel puţin doua medicamente) cu anxiolitice şi tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.</p>
<p>In episodul acut de boala terapia trebuie iniţiata obligatoriu in spital şi supravegheata in condiţii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).</p>
<p>Terapia de intreţinere (minim 6-9 luni) amplifica riscul pentru efecte secundare ale medicaţiei antidepresive triciclice şi tetraciclice, necesitand pe durata administrarii monitorizare cardiologica (clinic + EKG), oftalmologica, urologica, neurologica.</p>
<p>Medicaţia nu poate fi administrata la persoane in varsta, cu disfuncţii sau riscuri cardiovasculare, hepatice şi renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie in boala Parkinson sau alte afecţiuni organice cerebrale, cu disfuncţie sexuala (cu excepţia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, in sarcina şi perioada de alaptare.</p>
<p>Antidepresivele tri- şi tetraciclice pot fi administrate la pacienţi de varsta tanara, fara riscuri somatice sau organice cerebrale, pacienţi ce prezinta siguranţa supravegherii şi monitorizarii terapiei.<br />
In sfarşit, prezinta risc inalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepina, litiu etc.).</p>
<p>B. Noua generaţie de antidepresive cu acţiune predominent presinaptica sau duala (mirtazapina) are mecanisme de acţiune specifica şi raspunde criteriului adecvanţei terapeutice in totalitate, precum şi modelului antidepresivului ideal (dupa Frank şi Baldwin):</p>
<p>• pot fi administrate in monodoza şi monoterapie asigurand un control eficient atat al depresiei, cat şi al asocierilor comorbide – anxietatea şi tulburarile de somn;</p>
<p>• index terapeutic inalt;</p>
<p>• nu au efecte secundare cu risc vital;</p>
<p>• complianţa net superioara.</p>
<p>Astfel, pot fi administrate la pacienţi in varsta cu suferinţe somatice precum şi in in depresia post-stroke şi in forma anxioasa.</p>
<p>MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURARII DEPRESIVE<br />
TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD:</p>
<p>• evaluare diagnostica corecta;</p>
<p>• aprecierea modelului de adecvanţa psihofarmacologica;</p>
<p>• evaluarea riscurilor de administrare şi a complianţei;</p>
<p>• prevenţia recaderilor şi a recurenţei;</p>
<p>• evitarea virajului maniacal.</p>
<p>In alegerea substanţei antidepresive se va ţine cont de predicţia responsivitaţii, toleranţa, complianţa şi eficacitate in profilaxia pe termen mediu şi lung, varsta şi starea fizica a pacientului, riscul suicidar.</p>
<p>Algoritm terapeutic. Se recomanda urmatoarele etape:</p>
<p>Linia I</p>
<p>Opţiunea A. Opţiunea B.</p>
<p>SSRI Trazodona</p>
<p>NRI sau</p>
<p>NDRIADTc / ADT</p>
<p>NSRI</p>
<p>NaSSA<br />
Tianeptina</p>
<p>Agomelatina</p>
<h2>Linia a II-a</h2>
<p>1. Creşterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atenta a eventualelor riscuri / efecte adverse;</p>
<p>2. Schimbarea antidepresivului (switch):</p>
<p>• Se recomanda trecerea de la opţiunea B la opţiunea A (de evitat trecerea Aï B).</p>
<p>• In locul SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram) şi NRI (reboxetina) se recomanda trecerea la antidepresive cu acţiune duala – venlafaxina, duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina.</p>
<p>• In locul mirtazapinei, antidepresiv cu acţiune noradrenergica şi serotoninergica se poate trece la venlafaxina in doze mari, duloxetina, agomelatina.</p>
<p>Linia a III-a</p>
<p>• potenţarea efectelor antideprtesive poate fi realizata prin asociere de precursori hormonali tiroidieni T3 sau buspirona;<br />
• asocierea a doua medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru potenţarea şi complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- ţi postsinaptic.</p>
<p>Linia a IV-a</p>
<p>• antipsihotice atipice, doze mici de olanzapina (5 mg), quetiapina (100-200 mg), aripiprazol (5-10 mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul A, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice şi riscul virajului dispoziţional.</p>
<h3>Precizari:</h3>
<p>Linia I</p>
<p>Opţiunea A – se foloseşte cand criteriile de adecvanţa terapeutica psihofarmacologica sunt indeplinite pentru tulburarea depresiva, iar aceasta se afla la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din aceasta opţiune prezinta siguranţa şi tolerabilitate in administrare, complianţa semnificativ crescuta comparativ cu opţiunea B, putand fi utilizate in terapia ambulatorie pe termen lung, evitandu-se discontinuitaţile voluntare.</p>
<p>Opţiunea B – atunci cand criteriile de adecvanţa terapeutica nu sunt sigure sau tulburarea depresiva are multiple episoade evolutive şi/sau raspuns terapeutic incomplet la incercarile terapeutice anterioare.</p>
<p>Antidepresivele triciclice şi cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacienţi de varsta tanara, fara probleme somatice, neurologice şi cognitive, sau riscuri de administrare, in special cardiovasculare. Nu se recomanda utilizarea in tratamentul ambulator şi se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut.<br />
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are buna complianţa, recomandandu-se in tratamentul ambulator de intreţinere şi la persoanele cu modificari evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncţie cognitiva.</p>
<p>Nota: In depresia bipolara sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritaţii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce virajul dispoziţional sau vor fi asociate timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi limitata / evitata, existand atat riscul dependenţei, cat şi al potenţarii disfuncţiei cognitive şi riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic.<br />
Linia a II-a</p>
<p>Are drept ţinta optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea in totalitate a criteriilor de adecvanţa.<br />
Nu se recomanda trecerea de la trazodona la antidepresive tri- şi tetraciclice şi se contraindica trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face in cadrul aceluiaşi grup (switch) de la un antidepresiv cu acţiune unimodala (presinaptica) single target spre unul cu acţiune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua generaţie (mirtazapina, milnacipram).</p>
<p>Nota: Se va ţine cont de faptul ca in primele episoade depresive este implicata o singura linie de neurotransmisie predominent presinaptic, in timp ce la episoadele multiple sunt deficienţe biochimice in mai multe linii de neurotransmisie, implicand atat polul pre-, cat şi polul postsinaptic.<br />
Linia a III-a</p>
<p>Potenţarea efectelor poate fi obţinuta prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonala, T3, buspirona) sau prin creşterea receptivitaţii şi capacitaţii de transducţie postsinaptica prin asocierea a doua antidepresive din clase farmacologice cu acţiune complementara pre- şi postsinaptica.<br />
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, in cazurile severe, cu simptome psihotice şi risc suicidar inalt sau comportament autolitic recurent.</p>
<h3>MENŢINEREA TRATAMENTULUI</h3>
<p>In cazul responsivitaţii, menţinerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioada de minimum 9 luni. La pacienţii la care se estimeaza un risc potenţial de viraj hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele.</p>
<p>Apariţia insomniei şi a neliniştii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului.<br />
Dozele utilizate vor fi scazute progresiv, evitandu-se sindromul de discontinuitate.</p>
<h3>TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT</h3>
<p>• se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;</p>
<p>• utilizarea antidepresivului administrat la primul episod in doze crescute sau trecerea la un alt antidepresiv cu acţiune farmacologica apropiata;</p>
<p>• schimbarea datorita fenomenului de displasticizare sinaptica de la un antidepresiv cu acţiune presinaptica la unul din noua generaţie, cu acţiune duala;</p>
<p>• in cazul raspunsului favorabil, tratamentul va fi menţinut minimum 12/24 luni.</p>
<h3>TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE</h3>
<p>Fenomenul de plasticitate sinaptica indica utilizarea antidepresivelor din a doua generaţie, cu acţiune bimodala sau multipla, in asociere cu timostabilizatoare şi/sau antipsihotice atipice (olanzapina, quetiapina, amisulprid in doze minime) in condiţiile asocierii elementelor psihotice.</p>
<h3>TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE</h3>
<p>• reconsiderarea diagnosticului;</p>
<p>• reconsiderarea criteriilor de concordanţa psihofarmacologica;</p>
<p>• reevaluarea statusului cerebral şi somatic;</p>
<p>• utilizarea schemelor de „terapii eroice” prin asocieri a doua antidepresive din noua generaţie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapina; venlafaxina + mirtazapina; reboxetina + mirtazapina/venlafaxina). Aceste strategii terapeutice urmaresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA şi/sau 5-HT.</p>
<p>Fundalul deficitului dopaminic ce se amplifica direct proporţional cu inaintarea in varsta impune utilizarea antidepresivelor cu acţiune dopaminergica (venlafaxina in doze mari, bupropion) sau asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid in doze minime).</p>
<p>La pacienţii cu depresie rezistenta şi risc suicidar se recomanda utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice.<br />
Nota: Iniţierea tratamentului cu substanţe antidepresive asociaza riscuri specifice fiecarei clase de substanţe antidepresive folosite, impunand o selecţie stricta pe criterii medicale, evaluandu-se riscurile potenţiale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificari cardiovasculare (hipo- şi hipertensiune, prelungirea intervalului QTc, modificari discrazice sanguine sau modificari ale enzimelor hepatice). Studii recente semnaleaza prezenţa sindromului metabolic la pacienţii cu depresie aflaţi sub tratament antidepresiv. In aceasta direcţie, recomandam ca şi o masura suplimentara aplicarea algoritmului de monitorizare asemanator cu cel folosit pentru substanţele antipsihotice.</p>
<p>Sursa: <a href="https://old.ms.ro/index.php?pag=181&;pg=3">Old.ms.ro</a></p>
<p> ;</p>
<div class="7d52d962a67f455245a34c2a2d47cf6c" data-index="3" style="float: none; margin:10px 0 10px 0; text-align:center;">
<!-- ghidulmedicului responsiv --> 
<ins class="adsbygoogle" 
 style="display:block" 
 data-ad-client="ca-pub-9353012245817679" 
 data-ad-slot="6634646486" 
 data-ad-format="auto" 
 data-full-width-responsive="true"></ins> 
<script> 
 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); 
</script> 
 
 
<ins class="adsbygoogle" 
 style="display:block" 
 data-ad-format="autorelaxed" 
 data-ad-client="ca-pub-9353012245817679" 
 data-ad-slot="3605158462"></ins> 
<script>(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});</script> 
<div data-type="_mgwidget" data-widget-id="1824277"> 
</div> 
<script>(function(w,q){w[q]=w[q]||[];w[q].push(["_mgc.load"])})(window,"_mgq"); 
</script> 

</div>

<div style="font-size: 0px; height: 0px; line-height: 0px; margin: 0; padding: 0; clear: both;"></div></p>

Există o legătură profundă și de neclintit între noi și mama noastră, o conexiune care…
Orhideele Iubesc Zahărul, Usturoiul și Ceaiul, iar Uneori Chiar și Cuburile de Gheață Sfaturile verișoarei…
Aceasta rugăciune către Maica Domnului trebuie rostită ori de câte ori necazurile și greutățile te…
Îți dorești să afli cum se obțineau acele chiftele delicioase din cantinele orășenești sovietice? Secretul…
Apoi… a urmat din nou un sunet slab, abia perceptibil. Nu era vorba despre o…
Nea Costică, cunoscut ca fiind cel mai cinstit taximetrist, a primit un cadou după ce…